抗GQ1b、GT1a、Sulfatide抗體陽性的類重癥肌無力Miller-Fisher綜合征1例報告

王天舒， 張旭， 王立波， 劉松巖

1 病例資料

患者，女，48歲。因“雙側上瞼下垂、視物模糊5 d”入院?；颊呷朐呵? d無明顯誘因出現雙眼瞼下垂、視物模糊，自訴晨輕暮重，勞累后癥狀加重，休息后癥狀減輕，同時伴頭暈及四肢無力麻木，未經特殊治療，癥狀持續進展。曾就診于當地醫院，行眼底檢查未見明顯異常，排除青光眼、葡萄膜炎等眼科疾病。否認既往感染史及手術史，近期無眼部外傷史、散瞳史、藥物服用史、有毒氣體吸入史及肉毒素注射史。入院時查體：神志清楚，言語流利，左側眼瞼下垂至角膜1/5處，右側眼瞼下垂至角膜1/4處，雙側眼球固定，復視（+），無眼震，雙側瞳孔形狀呈梅花狀，雙側瞳孔擴大至5~6 mm（見圖1），雙眼直接、間接對光反射遲鈍（見圖2），四肢肌力Ⅴ級，感覺查體未見明顯異常，雙上肢腱反射減弱，雙下肢腱反射正常，右側指鼻試驗欠穩準，雙側跟膝脛實驗穩準，雙側病理征陰性；新斯的明實驗前定量MG評分（quantitative MG score，QMGS）8分，實驗后改善最顯著時QMGS為4分，相對評分為50%，可疑陽性，疲勞試驗可疑陽性。綜上，該患以眼肌麻痹、共濟失調及瞳孔形狀和瞳孔對光反射異常為主要臨床表現，病情具有病態疲勞波動性特點，需要鑒別重癥肌無力、Miller-Fisher綜合征和Adie綜合征。完善血液、尿液、腦脊液常規生化、影像檢查、肌電圖、肌無力抗體及自身免疫性周圍神經抗體檢查（見表1），結果顯示腦脊液蛋白細胞分離，抗GQ1b、GT1a、Sulfatide抗體陽性，根據2019年中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南，本例患者存在眼肌麻痹、共濟失調、雙上肢腱反射減弱、腦脊液蛋白細胞分離特征及血清抗GQ1b抗體陽性，臨床診斷為Miller-Fisher綜合征，給予激素沖擊（甲潑尼龍0.5 g/d，2 d后減量為甲潑尼龍0.25 g/d，持續3 d）、營養神經等對癥治療后5 d癥狀好轉，雙眼瞼于角膜上緣，雙眼球各向活動自如，雙側瞳孔等大同圓，直徑約3 mm（見圖3），直接、間接對光反射靈敏（見圖4），出院后口服激素治療并逐漸減量，1月后停藥，停藥后隨訪無明顯不適。

表1 輔助檢查結果

圖1 治療前瞳孔形狀及大小

圖2 治療前對光反射示意圖

圖3 治療后瞳孔形狀及大小

圖4 治療后對光反射示意圖

2 討論

MFS是吉蘭-巴雷綜合征的一種變異型，以眼肌麻痹、共濟失調和腱反射消失為主要臨床特點［1］，常伴抗GQ1b抗體陽性。本例患者具備眼肌麻痹和共濟失調特點，同時還出現抗Sulfatide、GT1a血清抗體陽性，眼內肌麻痹以及癥狀波動現象。下面將針對這3點進行討論。

自1992抗GQ1b抗體就被用作MFS的診斷標志物，GQ1b屬于神經節苷脂的一種，研究顯示GQ1b分布在動眼神經、外展神經、滑車神經、舌咽神經、迷走神經的髓外部分和神經肌肉接頭，以及紡錘體的Ia類傳入纖維和背根神經節的一些大神經元［2］，故MFS三聯征的可表現為眼肌麻痹、腱反射減弱和共濟失調，抗GQ1b抗體也可見于急性眼肌麻痹、急性共濟失調、Bickerstaff′s腦干腦炎和咽-頸-臂（pharyngeal-cervical-brachial，PCB）變異型，臨床表現的差異性可能與抗體結合部位以及多重抗體反應性改變相關［3］。本例患者除GQ1b抗體陽性，Sulfatide、GT1a血清抗體均為陽性，Sulfatide作為硫脂大部分存在于中樞和外周的髓鞘細胞中［4］，Sulfatide抗體陽性可見于多種周圍神經病變，包括急性脫髓鞘性多發性神經根炎［5］、慢性脫髓鞘性多發性神經根炎［6］、腦血管病或其他疾病［7］，目前關于Sulfatide抗體對于臨床疾病的診斷價值仍需進一步研究，不認為抗Sulfatide抗體為該患者責任抗體。PCB最具診斷意義的抗體為抗GT1a抗體，其次為抗GQ1b抗體，GT1a在支配口咽部及頸臂肌肉的神經上集中表達，故PCB表現為快速進展的咽喉、頸部肌肉及雙上肢無力和腱反射減弱［8］，GT1a和GQ1b由同一前體組成［9］，二者具有部分相同結構，抗體間可發生交叉反應［3］，當出現兩種及以上變異型臨床表現時可診斷為重疊綜合征［10］，但本例患者并無PCB表現，認為抗GQ1b抗體為該患者的責任抗體，故僅診斷為MFS。

本例患者特殊表現出眼內肌麻痹：瞳孔擴大，瞳孔形狀改變及對光反射遲鈍，需要與 Adie綜合征鑒別。Adie綜合征的特征是瞳孔散大，直、間接對光反射減弱或消失，瞳孔收縮障礙和調節反射異常，合并下肢腱反射消失或發汗異常，最具特征性的體征為光-近分離，其病因是不明原因副交感睫狀神經節受損導致，病程具有持續不緩解特點。本病例腦脊液出現“蛋白細胞分離”現象以及血清中檢出抗GQ1b、Sulfatide、GT1a抗體，排除Adie綜合征，確診為MFS。中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南提到極少數患者可出現眼內肌受累情況，少量病例報道提及眼內肌受累的MFS［11，12］，結合MFS和Adie綜合征的發病機制，考慮是自身抗體攻擊與動眼神經一同走行的副交感神經，導致瞳孔散大，其中損傷較輕副交感纖維使得瞳孔擴約肌節段性收縮，故瞳孔邊緣呈梅花狀。

除此之外，本例患者癥狀還表現出類重癥肌無力波動性特點，MFS 和MG均是自身免疫性疾病，可產生針對周圍神經和神經肌肉接頭的自身抗體，本例患者盡管新斯的明實驗可疑陽性，但血清肌無力抗體未檢出，重復電刺激未見波幅衰減，而且腦脊液中出現典型的“蛋白-細胞分離”現象，不支持MG診斷，考慮是由抗GQ1b抗體導致患者出現類肌無力癥狀，這一猜想在動物模型中得到證實［13］，含有神經節苷脂的脂質參與了電壓依賴型鈣離子通道（voltage dependent calcium channel，VDCC）的聚集和囊泡釋放區的形成，血清中抗GQ1b抗體與突觸前膜的神經節苷脂結合后［2，14］，一方面影響囊泡釋放，另一方面在補體級聯作用下形成膜攻擊復合體［15］，致使鈣離子迅速進入胞內導致細胞胞吐障礙［16］，最終使突觸間隙的乙酰膽堿濃度降低，出現類似重癥肌無力的臨床表現，盡管本例患者肌電圖未見明顯異常，但有報道提到MFS患者肌電圖出現類似重癥肌無力肌電圖特征［10］，也有報道中提到MFS患者和MFS小鼠模型在重復電刺激（repetitive neural stimulation，RNS）后出現增量反應［17］，該反應與Lambert-Eaton肌無力綜合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）的肌電圖特征相似［18］，故抗GQ1b抗體與突觸的結合部位仍需進一步探索。

MFS是較為罕見的一種疾病，臨床上應與腦干卒中、糖尿病性眼肌麻痹、視神經脊髓炎、多發性硬化和重癥肌無力等相鑒別，當病例合并瞳孔改變時應與青光眼、虹膜炎、阿羅瞳孔、Adie綜合征等鑒別。

倫理學聲明：本研究經由吉林大學中日聯誼醫院倫理委員會審批（批號：2023112701），并免除了獲得書面知情同意的要求。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王天舒、張旭負責文獻查閱收集、擬定寫作思路及撰寫文章；王立波、劉松巖負責論文審閱及修改。