吉林市區(qū)帕金森病非運動癥狀的臨床對照研究

張賀， 張碩， 姜立剛

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一種以運動遲緩和震顫為特征的進行性神經退行性疾病。除目前被臨床證實的運動癥狀外，PD患者通常還會出現諸如感覺障礙（疼痛等）、睡眠障礙（日間過度睡眠等）、自主神經功能異常及精神異常（抑郁、躁狂及情感障礙）等癥狀，統(tǒng)稱為非運動癥狀（non-motor symptoms，NMS）。它的病理改變包括神經系統(tǒng)廣泛區(qū)域各種神經遞質的減少和蛋白質聚集物的沉積，而不僅僅是路易體的生成。遺傳基因易感性、神經元老化及環(huán)境因素等相互作用，改變了機體內細胞代謝的進程，因此PD病因的復雜性隨之帶來的就是其早期診斷面臨更嚴峻的挑戰(zhàn)，且在疾病后期各種癥狀藥物控制效果不理想。其中，患者出現的異質性非運動癥狀可能使他們的生活質量受到更大的影響。目前隨著對帕金森病非運動癥狀不斷了解，我們已經觀察和掌握了廣泛多樣的NMS癥狀群資料，并且根據不同的非運動癥狀的模式描述了各種表型。許多NMS是非特異性的，PD患者可能同時患有多種不同的非運動癥狀，在晚期PD中變得更加突出，常見的NMS包括感覺障礙、認知障礙、情緒相關癥狀（如抑郁癥狀、焦慮、冷漠）、睡眠障礙、疲勞以及自主神經功能障礙。這些癥狀的發(fā)生頻率和嚴重程度多數隨著疾病的進展而增加［1］。目前針對PD患者的非運動癥狀臨床上多給予對癥處理，有研究表明，PD患者應用普拉克索聯(lián)合美多芭治療，可以使部分非運動癥狀得到改善，為PD患者的診療提供了更多選擇，也極大地減輕了PD患者的經濟負擔［2］。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究設計類型為臨床病例對照研究。收集2020年1月—2023年12月在吉林醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院神經內科、北華大學附屬醫(yī)院神經內科帕金森病專病門診及病房共90例患者。

1.2 納入標準 （1）確診帕金森病及帕金森病非運動癥狀：參考國際運動障礙疾病協(xié)會推出的帕金森病臨床診斷新標準［3］及中華醫(yī)學會神經病學分會、帕金森病及運動障礙學組的制定的中國帕金森病診斷標準（2016版）［4］；帕金森病綜合評分量表（UPDRS）［5］；非運動癥狀評價量表（NMSS）［6］；漢密爾頓焦慮量表（HAMA）［7］；便秘患者生活質量量表（PAC-QOL）［8］。（1）吉林市常住居民，符合原發(fā)性帕金森病診斷標準。（2）患者知情本次的研究內容，并簽署同意書。

1.3 排除標準 （1）患者符合中國帕金森病排除標準（2016版）；（2）非典型性帕金森病或繼發(fā)性帕金森綜合征；（3）伴嚴重精神癥狀或疾病而影響參與試驗；（4）伴有嚴重的全身性疾病。

1.4 研究方法

1.4.1 收集入組病例信息 將90例符合條件的入組帕金森病患者隨機分為2組，即病例組和對照組，應用統(tǒng)一的調查問卷對病例組及對照組根據非運動癥狀進行分類調查，選取2種非運動癥狀，包括焦慮、便秘。評估患者用藥前后6個月情況評估非運動癥狀的嚴重程度，其中采用的非運動癥狀調查問卷包括：帕金森病綜合評分量表（UPDRS），非運動癥狀評價量表（NMSS），漢密爾頓焦慮量表（HAMA），便秘患者生活質量量表（PAC-QOL）。在6個月的調查時間內定期回訪患者及參與調查的人員。

1.4.2 非運動癥狀指標評測 （1）非運動癥狀：應用帕金森病綜合評分量表（UPDRS）［9］初步評估非運動癥狀，篩選出患有（焦慮、便秘）的患者記入該項研究。（2）非運動癥狀嚴重程度：應用NMSS量表［10］。①焦慮：應用HAMA量表按照無癥狀、輕微、中等、較重及嚴重5個等級區(qū)分為0~4分，評估兩組患者在治療前后6個月焦慮評分。②便秘：應用PAC-QOL量表按照由沒有便秘到嚴重便秘記為0~4分各項之和記為患者便秘的嚴重程度，評估治療前后6個月的評分。

1.4.3 用藥方案 觀察組給予觀察患者多巴絲肼片（美多芭）（生產廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10930198，規(guī)格：左旋多巴0.1 g、芐絲肼25 mg）進行治療，0.125 g/次，3 次/d，根據患者病情控制情況逐漸增量，每周增加0.125 g/d，連續(xù)服用4周，但最大劑量不超過1 g/d［11］。鹽酸普拉克索片（恩悉）（生產企業(yè)：石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20193413，規(guī)格C10H17N3S·2HCl·H2O計0.25 mg）進行治療，0.375 mg/次，3 次/d，根據癥狀改善程度、治療進展及患者耐受劑量，進行用藥劑量的調整，每周增加0.75 mg/d，劑量穩(wěn)定后給予維持用藥，連續(xù)服用4周。但最大劑量不超過4.5 mg/d。對照組給予對照組患者與觀察組相同劑量的美多芭，其中焦慮患者聯(lián)合鹽酸舍曲林片50 mg/d，然后根據藥效逐漸加量，每次50 mg，最大不超過200 mg/d；便秘患者給予聯(lián)合莫沙必利5 mg/次，口服，日3次及乳果糖30 ml/次，口服。兩組均連續(xù)治療6個月，再次評估上述量表。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件對所有數據進行相應分析、處理，其中計數資料應用例數與百分數（%）進行記錄，組間資料差異用χ2檢驗；所有計量資料應用Shapiro-Wilk法進行正態(tài)性檢驗，若大部分結果>0.05，即認為符合正態(tài)分布，計量資料應用（）進行描述，對于兩組間的比較：采用獨立樣本t檢驗進行分析，組內治療前后比較：采用配對樣本t檢驗分析。

2 結果

2.1 觀察組及治療組治療前后非運動癥狀評分（NMSS評分）比較 觀察組及治療組患者治療前NMSS評分總體差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后觀察組及治療組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且觀察組評分明顯低于對照組的評分。觀察組及治療組治療前后的評分差異認為均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且兩組評分均明顯下降（見表1）。

表1 觀察組與對照組臨床治療前后NMSS評分比較

2.2 觀察組及治療組在治療前后的帕金森綜合評分量表（UPDRS）評分比較 兩組組間比較：觀察組及治療組在治療前UPDRS評分所有差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），在治療后兩組評分差異有統(tǒng)計學的意義（P<0.05），而且觀察組評分明顯低于對照組評分。觀察組及治療組組內治療前后評分比較：在治療前后評分差異均有統(tǒng)計學的意義（P<0.05），且兩組評分均明顯下降（見表2）。

表2 比較觀察組與對照組治療前后帕金森綜合評分量表UPDRS評分

2.3 觀察組及治療組在治療前后漢密爾頓焦慮量表評分比較 兩組組間比較：觀察組及治療組在治療前差異認為無統(tǒng)計學意義（P>0.05），在給予6月對癥治療后兩組差異，有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且觀察組評分低于對照組。觀察組及治療組的組內治療前后評分比較：兩組治療前后的差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且兩組評分均下降（見表3）。

表3 觀察組與對照組臨床治療前后漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分比較

2.4 觀察組及治療組在治療前后便秘患者生活質量量表（PAC-QOL）評分比較 兩組組間數據比較：觀察組及治療組在治療前后數據差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后兩組評分的差異有統(tǒng)計學的意義（P<0.05），觀察而且觀察組評分低于對照組評分。兩組組內治療前后評分比較：治療組與觀察組評分差異認為有統(tǒng)計學中意義（P<0.05），結果顯示兩組評分均下降（見表4）。

表4 觀察組與對照組治療前后PAC-QOL評分比較

3 討論

3.1 焦慮 PD患者焦慮的患病率為25%~40%，在焦慮和非焦慮PD患者之間的比較表明，PD病本身并不能驅動焦慮的發(fā)生。因此，引起焦慮的主要因素可能是5-HT、腎上腺素能、多巴胺能系統(tǒng)的缺陷［12］。此外Balestrino等［13］的研究還顯示焦慮癥可能由心理疾病引起的。研究表明，普拉克索對多巴胺D2、D3受體特異性均較高，具有保護多巴胺細胞的作用［10，14，15］。本次研究發(fā)現，兩組患者治療6個月后，兩組HAMD及NMSE評分均下降，美多芭聯(lián)合普拉克索改善焦慮效果更佳，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究結果與李青等［16］采用美多聯(lián)合鹽酸普拉克索治療帕金森NMS焦慮癥狀效果好且安全的研究結論一致。

3.2 便秘 便秘是PD患者NMS中最常見的自主神經功能障礙之一，Witjas等［17］研究發(fā)現可能是支配胃腸道平滑肌的迷走神經的受累、結腸肌間神經叢的變性，以及患者平素活動減少等，導致患者便秘。Mele等［18］報告黑質紋狀體多巴胺能去神經支配可能在早期便秘的發(fā)生中起作用。本研究中兩組27例便秘患者在給予相應治療6個月后，患者PACQOL及NMSE評分均降低，且觀察組評分降低更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。美多芭聯(lián)合普拉克索可明顯改善PD合并便秘癥狀。

本次研究隨訪時間短，入組人數較少，問卷存在一定主觀性，所以部分數據可能存在誤差。 在客觀條件下，這是一項病例對照性研究，本文分析了一小部分患者的臨床治療數據，但并不能完全除外個體對于藥物敏感性、個體病程及嚴重情況等差異造成的影響。上述研究需要在繼續(xù)的隨訪和更大的患者隊列中得到證實。但通過以上研究方案可以在臨床中為廣大帕金森病患者提供更多治療選擇。

倫理學聲明：本研究方案經由北華大學附屬醫(yī)院倫理委員會審批（批號：20245），吉林醫(yī)藥學院附屬醫(yī)院倫理委員會審批（批號：2023120519），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明：張賀負責病例統(tǒng)計、數據收集、統(tǒng)計學分析、繪制圖表、撰寫論文；張碩負責文獻收集、數據收集、論文修改；姜立剛負責課題設計、擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。