伴腦微出血的急性部分前循環(huán)梗死患者相關(guān)生物標(biāo)記物水平與早期神經(jīng)功能惡化及卒中后認(rèn)知障礙的關(guān)系

陳林云， 劉峰， 田烜， 張?zhí)铮?張健， 冉芳

急性缺血性腦卒中（acute ischemic strokeacute cerebral infarction，AIS）是指腦部血液供應(yīng)突然中斷后所導(dǎo)致的腦組織缺氧缺血性壞死，部分前循環(huán)梗死（partial anterior circulation infarction，PACI）是臨床常見(jiàn)類型之一，且其神經(jīng)功能損傷程度較腔隙性梗死更嚴(yán)重，常導(dǎo)致肢體及認(rèn)知功能的嚴(yán)重?fù)p害，增加卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）風(fēng)險(xiǎn)［1］，嚴(yán)重威脅患者生命健康及生活質(zhì)量。卒中后早期神經(jīng)功能惡化（early neurologic deterioration，END）是指卒中發(fā)生后72 h內(nèi)神經(jīng)功能缺損程度的進(jìn)一步加重，與卒中后神經(jīng)功能預(yù)后密切相關(guān)［2］。腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）主要是以微小出血為特征的腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害，在AIS患者中發(fā)病隱匿，已有研究發(fā)現(xiàn)CMBs與神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān)，能在一定程度上增加認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)［3］。因此，對(duì)伴CMBs的PACI患者非溶栓治療中END及PSCI發(fā)生進(jìn)行早期預(yù)測(cè)，并采取有針對(duì)性防控措施，可能對(duì)改善患者神經(jīng)功能預(yù)后及生活質(zhì)量具有重要臨床價(jià)值［4］。而已有研究發(fā)現(xiàn)，CMBs、AIS及PSCI發(fā)生發(fā)展可能與腦組織損傷、血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激等多方面因素均存在一定的關(guān)聯(lián)［5-7］。因此，本研究通過(guò)分析伴CMBs的PACI患者非溶栓治療中血清S100β蛋白、sICAM-1、ox-LDL、sCD40L及其他常見(jiàn)高危因素與END及PSCI發(fā)生的關(guān)系，旨在為非溶栓治療中END及PSCI的早期預(yù)測(cè)及臨床治療方案的調(diào)整提供一定參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月―2022年6月我院收治的236例伴CMBs的急性PACI患者為研究對(duì)象，患者或家屬均簽訂知情同意書自愿參與本次研究，符合赫爾辛基宣言倫理原則，并通過(guò)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批件號(hào)：K2021089）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡>18歲；（2）經(jīng)詳細(xì)病史采集、查體及CT、MRI、磁敏感加權(quán)成像（SWI）等影像學(xué)檢查，符合牛津郡社區(qū)腦卒中項(xiàng)目（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）分型中急性PACI標(biāo)準(zhǔn)［8］及CMBs解剖評(píng)估量表（Microbleed Anatomical Rating Scale，MARS）中CMBs診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；（3）發(fā)病至入院時(shí)間≤24 h；（4）既往均無(wú)認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能及日常生活能力異常，發(fā)病后能配合完成常規(guī)檢查及評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分>20分；（2）行溶栓或血管內(nèi)治療；（3）合并腦出血、腦血管畸形、感染、心肌梗死、重要臟器功能衰竭、神經(jīng)精神疾病、惡性腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病等；（4）并發(fā)癲癇；（5）臨床相關(guān)資料缺失，無(wú)法配合完成相關(guān)檢查、失訪、治療中及6個(gè)月隨訪期間死亡病例。其中男141例，女95例；年齡26~75歲，平均（60.40±11.78）歲；發(fā)病至入院時(shí)間為4~24 h，平均（9.15±3.06）h；腦微出血部位：腦葉型（皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)）102例，深部型（基底節(jié)、丘腦及幕下區(qū)）82例，混合型（腦葉及深部）52例；CMBs嚴(yán)重程度：輕度（1~2個(gè)微出血灶）88例；中度（3~9個(gè)微出血灶）96例；重度（≥10個(gè)微出血灶）52例。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集整理患者性別、年齡、文化程度等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，高血壓、冠心病、心房纖顫、糖尿病、高血脂等血管危險(xiǎn)因素，入院時(shí)腦白質(zhì)病變FAZEKAS評(píng)分、CMBs部位及嚴(yán)重程度、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，入院時(shí)及治療7 d后血清同型半胱氨酸（Hcy）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（DD）、超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、S100β、sICAM-1、ox-LDL、sCD40L水平，入院3 d內(nèi)每日NIHSS評(píng)分情況。

1.2.2 治療方法 所有患者均采用非溶栓治療，包括常規(guī)給予阿托伐他汀等降脂、穩(wěn)定斑塊，氯吡格雷、阿司匹林等抗血小板聚集，前列地爾、血塞通等擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)，維生素B1、B6、甲鈷胺等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，20%甘露醇防治腦水腫、腦疝形成及降糖、降壓等對(duì)癥治療。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法 所有患者于入院時(shí)及治療7 d后取靜脈血8 ml，常規(guī)離心、取上清液，全自動(dòng)生化分析儀常規(guī)檢測(cè)FPG及血脂相關(guān)指標(biāo)，免疫比濁法檢測(cè)血清DD、hsCRP，Thermo Multiskan FC酶標(biāo)儀ELISA法檢測(cè)血清Hcy、S100β、sICAM-1、ox-LDL、sCD40L，均嚴(yán)格按儀器及相關(guān)試劑盒說(shuō)明書完成操作。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 觀察并記錄END及治療后6個(gè)月內(nèi)PSCI發(fā)生情況。

1.3.1 頸動(dòng)脈狹窄程度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)NASCET分級(jí)法，頸動(dòng)脈狹窄程度（%）=（1—狹窄段動(dòng)脈直徑/狹窄遠(yuǎn)端正常動(dòng)脈直徑）×100%，狹窄程度<50%為輕度；狹窄程度為50%~69%為中度；狹窄程度為70%~99%為重度；狹窄程度為100%為完全閉塞［10］。

1.3.2 END診斷標(biāo)準(zhǔn) 以患者入院3 d內(nèi)NIHSS評(píng)分較入院時(shí)基線水平升高≥2分為END的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。

1.3.3 PSCI診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》［11］，以蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）總分<26分（若教育年限≤12年，則MoCA總分加1分），存在基于基線的認(rèn)知功能減退，且至少有1個(gè)認(rèn)知區(qū)域受損作為PSCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)數(shù)資料例（%）表示，兩組率的比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)以（）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布時(shí)以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示。采用Logistic逐步回歸分析伴CMBs的PACI患者END及PSCI發(fā)生的影響因素，并通過(guò)繪制受試者工作特征（ROC）曲線對(duì)早期預(yù)測(cè)效能進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 伴CMBs的PACI患者END發(fā)生情況及單因素分析 伴CMBs的PACI患者發(fā)生END者82例（34.45%），發(fā)生時(shí)間為入院后2（1，3）d。發(fā)生END者與無(wú)END者在既往卒中或TIA病史所占比例、腦白質(zhì)病變FAZEKAS評(píng)分、急性病灶最大徑、頸動(dòng)脈狹窄程度、CMBs嚴(yán)重程度，入院時(shí)NIHSS評(píng)分及血清Hcy、hsCRP、S100β蛋白、sICAM-1、ox-LDL、sCD40L水平方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（見(jiàn)表1）。

表1 影響伴CMBs的PACI患者END發(fā)生的單因素分析

2.2 伴CMBs的PACI患者END發(fā)生的危險(xiǎn)因素 以END發(fā)生情況為因變量（0=無(wú)，1=有），以上述單因素分析中P<0.1的因素為自變量建立END發(fā)生危險(xiǎn)因素的Logistic逐步回歸預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，頸動(dòng)脈狹窄程度、CMBs嚴(yán)重程度，入院時(shí)NIHSS評(píng)分及血清Hcy、S100β蛋白、sICAM-1、ox-LDL、sCD40L水平是END發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）（見(jiàn)表2）。

表2 伴CMBs的PACI患者END發(fā)生的危險(xiǎn)因素的Logistic逐步回歸分析

2.3 伴CMBs的PACI患者各危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)END的ROC曲線 分別繪制2.2中各危險(xiǎn)因素及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)END的ROC曲線，結(jié)果顯示，單一危險(xiǎn)因素對(duì)END的預(yù)測(cè)效能不夠理想（AUC<0.75），而聯(lián)合預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)END的AUC達(dá)0.887，較單一危險(xiǎn)因素明顯提升（P<0.05），具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值（見(jiàn)表3、圖1）。

圖1 伴CMBs的PACI患者各危險(xiǎn)因素及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)END的ROC曲線

表3 伴CMBs的PACI患者各危險(xiǎn)因素及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)END的效能參數(shù)

2.4 伴CMBs的PACI患者PSCI發(fā)生情況及單因素分析 伴CMBs的PACI患者非溶栓治療后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生PSCI者105例（44.49%），無(wú)PSCI者131例（55.51%）。發(fā)生PSCI者與無(wú)PSCI者在FAZEKAS評(píng)分，急性病灶最大徑，頸動(dòng)脈狹窄程度，CMBs嚴(yán)重程度，既往卒中或TIA病史、END所占比例，入院時(shí)及治療7 d 后NIHSS評(píng)分、血清Hcy、hsCRP、S100β蛋白、sICAM-1、ox-LDL、sCD40L水平，治療7 d后FIB水平方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（見(jiàn)表4）。

表4 伴CMBs的PACI患者PSCI發(fā)生的單因素分析

2.5 伴CMBs的PACI患者PSCI發(fā)生的危險(xiǎn)因素 以PSCI發(fā)生情況為因變量（0=無(wú)，1=有），以上述單因素分析中P<0.1的因素為自變量建立PSCI發(fā)生危險(xiǎn)因素的Logistic逐步回歸預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，END，治療7 d后NIHSS評(píng)分及血清S100β蛋白、sICAM-1、ox-LDL、sCD40L水平是PSCI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）（見(jiàn)表5）。

表5 伴CMBs的PACI患者PSCI發(fā)生危險(xiǎn)因素的Logistic逐步回歸分析

2.6 伴CMBs的PACI患者各危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)PSCI的ROC曲線 分別繪制2.5中各危險(xiǎn)因素及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)PSCI的ROC曲線，結(jié)果顯示，單一危險(xiǎn)因素對(duì)PSCI的預(yù)測(cè)效能不夠理想（AUC<0.75），而聯(lián)合預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)PSCI的AUC達(dá)0.912，較單一危險(xiǎn)因素明顯提升（P<0.05），具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值（見(jiàn)表6、圖2）。

表6 伴CMBs的PACI患者各危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)PSCI的效能參數(shù)

3 討 論

END是導(dǎo)致AIS患者致殘率、致死率升高的主要原因之一，也可能影響患者的轉(zhuǎn)歸。CMBs屬于一種廣泛小血管病變的影像學(xué)表現(xiàn)，是由小血管病變外滲的少量血液經(jīng)機(jī)體代謝吸收所形成的沉積的含鐵血黃素，可能會(huì)導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)、缺血區(qū)域低灌注加重、血腦屏障滲透性增強(qiáng)等諸多危害。已有研究表明，CMBs常提示腦組織處于慢性低灌注狀態(tài)，會(huì)增加AIS患者END風(fēng)險(xiǎn)［12］。本研究結(jié)果顯示，伴CMBs的PACI患者END發(fā)生率達(dá)34.45%，與王凱等［13］的研究結(jié)果基本一致。因此，尋求有效手段對(duì)伴CMBs的AIS患者END進(jìn)行早期預(yù)測(cè)，對(duì)指導(dǎo)END早期防治具有重要臨床意義。PSCI是一種AIS后神經(jīng)功能預(yù)后不良癥狀，隨著社會(huì)老齡化的不斷加劇，其發(fā)病率也逐漸增加。有研究發(fā)現(xiàn)，AIS患者PSCI發(fā)生率可達(dá)20%~80%［14］。同時(shí)，CMBs也會(huì)對(duì)患者認(rèn)知功能造成不良影響，增加PSCI風(fēng)險(xiǎn)，可能與CMBs會(huì)損傷周圍腦組織皮質(zhì)、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)通路，且還可能會(huì)干擾相近的神經(jīng)元時(shí)間的電生理活動(dòng)，壓迫局部小動(dòng)脈，促使白質(zhì)出現(xiàn)微組織灌注不足，導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷［15］有關(guān)。而PACI是AIS中較常見(jiàn)且較嚴(yán)重的類型，早期對(duì)PACI患者PSCI風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，并采取有針對(duì)性的防治措施，有助于改善PACI患者神經(jīng)功能預(yù)后和生活質(zhì)量。臨床上主要根據(jù)AIS患者隨訪期間MoCA評(píng)分以及基于基線評(píng)估的認(rèn)知功能減退和認(rèn)知區(qū)域受損情況對(duì)PSCI進(jìn)行診斷，但流程較復(fù)雜，且評(píng)估時(shí)間點(diǎn)通常選擇治療后3個(gè)月，評(píng)估最佳時(shí)機(jī)仍有待商榷，可能會(huì)增加誤診、漏診風(fēng)險(xiǎn)，不利于PSCI的早期診療。已有研究發(fā)現(xiàn)，CMBs、AIS及PSCI均可能與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及部分神經(jīng)元細(xì)胞缺血、缺氧所導(dǎo)致的腦組織損傷、血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、神經(jīng)及血管炎癥反應(yīng)等一系列病理生理變化有關(guān)［5-7，12，15-18］。因此，對(duì)伴CMBs的PACI患者非溶栓治療中相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可能有助于END及PSCI的早期預(yù)測(cè)。

S100β是一種由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性鈣離子結(jié)合蛋白，是腦組織損傷的特異性指標(biāo)。正常人血液及腦脊液中S100β蛋白含量極低，但當(dāng)出現(xiàn)缺血性腦損傷時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增加S100β的分泌，以修復(fù)損傷的神經(jīng)元，而同時(shí)腦損傷又導(dǎo)致腦細(xì)胞及血腦屏障的完整性遭到破壞，使得S100β蛋白由腦細(xì)胞液滲入腦脊液，然后又會(huì)經(jīng)受損的血腦屏障釋放入血液，從而導(dǎo)致血液中S100β蛋白含量激增，而由于S100β半衰期較短，往往在腦損傷后3~4 d即達(dá)到高峰，并由此產(chǎn)生較強(qiáng)的神經(jīng)毒性［19］，與腦卒中神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān)，可作為腦損傷診斷及病情評(píng)估的新標(biāo)志物［20］。而邢彩君［21］、張誓偉［22］等的研究認(rèn)為，腦卒中患者血清S100β蛋白水平與認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

ICAM-1屬于一種單聯(lián)糖蛋白，腦缺血早期ICAM-1即升高，且隨病情進(jìn)展達(dá)高峰并逐漸降低。而sICAM-1是ICAM-1的可溶性形態(tài)，是由血管內(nèi)皮細(xì)胞受刺激使ICAM-1從細(xì)胞表面脫落而產(chǎn)生的一種炎性因子，并經(jīng)受損的血腦屏障釋放入血液，血清sICAM-1水平升高可反應(yīng)缺血腦組織血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度。周興盛等［23］的研究認(rèn)為，sICAM-1與缺血性腦血管病患者認(rèn)知功能密切相關(guān)，且隨認(rèn)知功能障礙程度加重而升高。Gregory等［24］認(rèn)為，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙會(huì)上調(diào)sICAM-1，并促發(fā)炎癥反應(yīng)，可能導(dǎo)致血管認(rèn)知障礙的發(fā)生。本研究也得到了類似的結(jié)論。但也有研究則認(rèn)為sICAM-1與缺血性腦血管病患者認(rèn)知功能無(wú)明顯相關(guān)性［25］。

氧化應(yīng)激與缺血性腦血管病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且在促進(jìn)粥樣斑塊形成、缺血再灌注損傷、血管內(nèi)皮損傷等方面均發(fā)揮重要作用。而ox-LDL是眾多氧化應(yīng)激標(biāo)志物中最能體現(xiàn)氧化應(yīng)激狀況的指標(biāo)。楊秀平等［26］研究認(rèn)為，ox-LDL表達(dá)與缺血性腦血管病神經(jīng)功能缺損的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。而李卉［27］的研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者發(fā)生認(rèn)知障礙可能與血清高表達(dá)的ox-LDL有關(guān)，早期檢測(cè)ox-LDL可能有助于對(duì)認(rèn)知障礙的預(yù)判。

sCD40L是重要的血管炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，sCD40L高表達(dá)不僅可通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)大量炎癥因子生成并釋放，而且能促進(jìn)炎癥反應(yīng)對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的損傷，形成炎癥反應(yīng)及神經(jīng)損傷的惡性循環(huán)，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害［28］。楊帆等［29］研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者血清sCD40L水平與MoCA評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān)，認(rèn)為其可作為預(yù)測(cè)PSCI的標(biāo)志物。而單娜等［30］的研究也發(fā)現(xiàn)血清sCD40L高表達(dá)與AIS后認(rèn)知障礙密切相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生END者血清S100β蛋白、sICAM-1、ox-LDL、sCD40L水平明顯高于無(wú)END者，發(fā)生PSCI者上述指標(biāo)亦明顯高于無(wú)PSCI者，提示END、PSCI發(fā)生可能與腦組織損傷、血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)程度相關(guān)，與以往研究結(jié)論一致。而本研究中患者治療7 d后血清各指標(biāo)水平并未見(jiàn)明顯降低甚至升高，分析原因可能與患者腦損傷較重，造成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)損傷或遲發(fā)性功能障礙，而進(jìn)一步破壞血腦屏障，導(dǎo)致血清各指標(biāo)峰值升高及時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)，而各指標(biāo)的進(jìn)一步升高也可能預(yù)示PSCI的發(fā)生。Logistic逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，除頸動(dòng)脈狹窄程度、CMBs嚴(yán)重程度，NIHSS評(píng)分及血清Hcy等常見(jiàn)高危因素外，治療7 d后血清高水平的S100β蛋白、sICAM-1、ox-LDL、sCD40L均是伴CMBs的PACI患者END及PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而END也是PSCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示應(yīng)重視END患者的防治，盡可能降低PSCI的發(fā)生率。而進(jìn)一步繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，單一危險(xiǎn)因素對(duì)END及PSCI的預(yù)測(cè)價(jià)值均不夠理想（AUC<0.75），而各因素聯(lián)合預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)END和PSCI的AUC分別達(dá)到0.887和0.912，表明基于頸動(dòng)脈狹窄程度、CMBs嚴(yán)重程度，NIHSS評(píng)分及血清Hcy等常見(jiàn)高危因素結(jié)合治療7 d后血清S100β蛋白、sICAM-1、ox-LDL、sCD40L更有助于早期對(duì)伴CMBs的PACI患者非溶栓治療中END及PSCI進(jìn)行預(yù)測(cè)，從而更好地指導(dǎo)早期臨床診療，改善預(yù)后。

綜上，伴CMBs的PACI患者非溶栓治療中END及PSCI發(fā)生與腦組織損傷、血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清S100β蛋白、sICAM-1、ox-LDL、sCD40L水平結(jié)合NIHSS評(píng)分、CMBs嚴(yán)重程度等常見(jiàn)高危因素對(duì)早期預(yù)測(cè)非溶栓治療中END及PSCI發(fā)生，指導(dǎo)臨床診療，從而改善患者預(yù)后具有重要臨床意義。但由于本研究為單中心研究，且樣本量相對(duì)較小，檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)的選擇較少，仍有待進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本及多時(shí)間點(diǎn)的深入研究加以完善。

倫理學(xué)聲明：本研究通過(guò)滄州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批號(hào)：K2021089），患者或家屬均簽訂知情同意書自愿參與本次研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳林云、冉芳負(fù)責(zé)論文設(shè)計(jì)、撰寫論文；陳林云、劉峰負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)操作、研究過(guò)程的實(shí)施；陳林云、田烜、張?zhí)铩埥∝?fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、繪制圖表、文獻(xiàn)收集；陳林云負(fù)責(zé)論文修改、擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿等。