血清IMA、Hcy水平對缺血性腦白質病變診斷及評估病情的價值

王宏宇， 田齊

缺血性腦白質病變（white matter ischemic lesions，WMIL）是常見的腦小血管病，以影像學上腦白質疏松為特征。輕度WMIL多無明顯臨床癥狀，一般不易被發現；而中重度WMIL所導致的認知功能障礙往往不可逆，同時也造成阿爾茨海默病、腦卒中等發病風險增加［1，2］。目前，WMIL發病的機制尚不十分清楚，臨床上缺乏疾病相關的血清標志物。腦白質對血運障礙的敏感性高，局部缺血會損傷腦白質髓鞘和少突膠質細胞并導致WMIL的發病。腦缺血的發生與同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）代謝異常有關，也伴隨缺血修飾白蛋白（ischemiamodified albumin，IMA）的生成增多。有研究報道血清IMA和Hcy對診斷腦梗死及評估神經缺損嚴重程度具有確切價值［3，4］。本研究將分析血清IMA、Hcy與WMIL發病及病情的關系，旨在發現診斷WMIL、評估WMIL病情嚴重程度的血清標志物。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2020年3月―2022年6月期間在我院確診為WMIL的89例患者作為研究的WMIL組，納入標準：（1）符合WMIL的診斷標準［5］；（2）臨床資料完整。排除標準：（1）本次入院經頭部MRI或CT證實合并腦梗死或腦出血；（2）既往有腦梗死、腦出血、腦外傷、腦腫瘤病史；（3）其他原因如中毒代謝、遺傳、感染、腫瘤等導致的腦白質病變；（4）合并肝腎功能、心功能不全；（5）正在使用維生素B12、葉酸等影響Hcy代謝藥物。取同期頭部MRI檢查結果正常、性別及年齡與WMIL患者匹配的75例志愿者作為對照組。

1.2 分析指標

1.2.1 一般臨床資料 查閱WMIL患者的病歷資料，登記以下信息：性別、年齡、高血壓史、2型糖尿病史、冠心病史、吸煙史。

1.2.2 血清指標 查閱WMIL患者的病歷資料，登記以下血清指標：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、IMA、Hcy、尿酸（UA）、C反應蛋白（CRP）、空腹血糖（FBG）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）。上述指標均采用貝克曼 AU5400 全自動生化分析儀檢測。

1.2.3 影像學檢查 采用GE Signa ExciteII型核磁共振進行頭部MRI檢查，參照指南進行腦室周圍白質病變（periwentricular white matter lesions，PWML）及深部腦白質病變（deep white matter lesions，DWML）的評價。PWML評分標準如下：無病灶者為0分，病灶呈帽狀為1分，病灶呈暈圈樣、周邊光滑為2分，病灶累及深部腦白質、形狀不規則且連成片狀為3分；DWML評分標準如下：無病灶者為0分，病灶呈點狀為1分，病灶形狀不規則或小面積融合為2分，病灶呈大面積融合成片為3分。得分<3為輕度WMIL，得分≥3分為中重度WMIL。

1.3 統計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行統計學處理，計量資料進行正態性檢驗，正態分布的計量資料以（）表示、兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，偏態分布的計量資料以中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示、2組間比較采用非參數秩和檢驗；WMIL發病及嚴重程度的影響因素采用Logistic回歸分析；IMA、Hcy對WMIL、中重度WMIL的診斷價值采用ROC曲線分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 WMIL組與對照組一般資料及實驗室指標的比較 WMIL組高血壓比例、2型糖尿病比例、UA水平、IMA水平、Hcy水平均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；2組間年齡、性別、冠心病史、吸煙史及TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、CRP、FBG、BUN比較的差異無統計學意義（P>0.05）（見表1）。

表1 WMIL組與對照組一般資料及實驗室指標的比較

2.2 WMIL發病影響因素的Logistic回歸分析 以是否患有WMIL為自變量（不患WMIL=0、患WMIL=1），以高血壓（否=0、是=1）、2型糖尿病（否=0、是=1）、UA水平（連續變量）、IMA水平（連續變量）、Hcy水平（連續變量）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，高血壓、IMA、Hcy進入方程，結果如下：高血壓、IMA水平升高、Hcy水平升高是WMIL發病的影響因素（P<0.05）（見表2）。

表2 WMIL發病影響因素的Logistic回歸分析

2.3 血清IMA及Hcy診斷WMIL的ROC曲線分析 血清IMA及Hcy診斷WMIL的ROC曲線見圖1，曲線下面積分別為0.789（95%CI0.719~0.859，P<0.05）、0.776（95%CI0.705~0.848，P<0.05），截斷值為61.73 U/ml（敏感度78.67%、特異度73.03%）、13.26 μmol/L（敏感度73.33%、特異度74.16%）。

圖1 血清IMA及Hcy診斷WMIL的ROC曲線

2.4 WMIL組中輕度患者與中重度患者一般資料及實驗室指標的比較 WMIL組中重度患者高血壓比例、2型糖尿病比例、IMA水平、Hcy水平均高于對照組，HDL-C水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；WMIL組中輕度患者與中重度患者其他一般資料及實驗室指標比較的差異無統計學意義（P>0.05）（見表3）。

表3 WMIL組中輕度患者與中重度患者一般資料及實驗室指標的比較

2.5 WMIL病情嚴重程度影響因素的Logistic回歸分析 以WMIL病情嚴重程度為自變量（輕度WMIL=0、中重度WMIL=1），以高血壓（否=0、是=1）、2型糖尿病（否=0、是=1）、HDL-C水平（連續變量）、IMA水平（連續變量）、Hcy水平（連續變量）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，IMA、Hcy、高血壓進入方程，結果如下：高血壓、IMA水平升高、Hcy水平升高是WMIL病情嚴重程度加重的影響因素（P<0.05）（見表4）。

表4 WMIL病情嚴重程度影響因素的Logistic回歸分析

2.6 血清IMA及Hcy診斷中重度WMIL的ROC曲線分析 血清IMA及Hcy診斷中重度WMIL的ROC曲線見圖2，曲線下面積分別為0.868（95%CI0.794~0.942，P<0.05）、0.895（95%CI0.826~0.964，P<0.05），截斷值為76.56 U/ml（敏感度75.00%、特異度81.63%）、16.89 μmol/L（敏感度87.50%、特異度87.76%）。

圖2 血清IMA及Hcy診斷中重度WMIL的ROC曲線

3 討論

WMIL的損害多發生在皮質下、深部腦白質及腦室旁，容易造成皮質及皮質下的聯絡纖維發生損傷，進而出現隱匿性認知功能下降、情緒改變等臨床癥狀，嚴重時增加阿爾茨海默病、缺血性腦卒中發生風險，影響患者的工作和生活、也增加社會的醫療負擔［6，7］。盡管近些年關于WMIL的分子生物學研究不斷深入，缺血缺氧、氧化應激、炎癥反應、內皮功能障礙、β淀粉樣蛋白沉積等被證實與WMIL的發病密切相關［8-10］，但具體的分子機制尚不完全清楚，臨床上缺乏診斷WMIL、評估WMIL病情嚴重程度的標志物，主要依靠影像學檢查進行WMIL的診斷及病情評估。

根據WMIL發病機制的研究，缺血缺氧標志物、炎癥標志物、氧化應激標志物有望成為診斷WMIL的標志物［11，12］。有臨床研究報道血清載脂蛋白AI、載脂蛋白B、S100β蛋白的變化是WMIL發病的影響因素［13，14］。本研究對WMIL患者和對照志愿者的一般資料及實驗室指標進行了比較，WMIL組患者的高血壓比例、2型糖尿病比例、UA水平、IMA水平、Hcy水平均更高，經Logistic回歸分析證實IMA水平升高、Hcy水平升高是WMIL發病的影響因素。根據這一結果，IMA和Hcy可能成為診斷WMIL、評估WMIL嚴重程度的血清標志物。基于此，本研究也圍繞IMA和Hcy展開了進一步探索。

IMA由血清白蛋白通過缺血組織、經缺血修飾后產生，作為缺血缺氧標志物被用于臨床；在心肌梗死、缺血性腦卒中等缺血性疾病的發生發展過程中IMA生成增多，血清IMA是評價心肌梗死、缺血性腦卒中病情的標志物［3，15］。Hcy是甲硫氨酸代謝循環的副產物，高Hcy血癥是發生心腦血管疾病的危險因素，異常升高的Hcy通過刺激炎癥反應、氧化應激以及誘導內皮功能障礙參與心肌梗死、缺血性腦卒中的發病［4，16］。本研究的分析證實IMA和Hcy升高與WMIL的發病相關，與既往基礎研究中缺血缺氧、炎癥反應、氧化應激以及內皮功能障參與WMIL發病的結果一致。

輕度WMIL通常無特征性臨床表現，而中重度WMIL會出現認知功能下降、情緒改變等癥狀，同時也是發生阿爾茨海默病、缺血性腦卒中的影響因素［17-19］。因此，準確評估WMIL病情、早期診斷中重度WMIL對指導臨床診療、改善臨床預后具有重要意義。本研究通過頭部MRI評價WMIL的病情，比較不同病情嚴重程度WMIL患者一般資料、實驗室指標的差異并進行Logistic回歸分析可知：IMA水平升高、Hcy水平升高是WMIL病情嚴重程度加重的影響因素，提示IMA和Hcy水平升高不僅參與WMIL的發病、還參與WMIL病情加重，促進輕度WMIL進展為中重度WMIL。

最后，根據組間比較的結果及Logistic回歸分析的結果，本研究將IMA和Hcy作為血清標志物進行了ROC曲線分析，兩項指標既對WMIL具有診斷價值、也對WMIL的病情嚴重程度具有評估價值，提示血清IMA和Hcy是診斷WMIL、評價WMIL病情嚴重程度的標志物。

綜上所述，血清IMA、Hcy升高與WMIL發病及病情加重相關，檢測血清IMA、Hcy水平對WMIL及中重度WMIL具有診斷價值。這為今后發現新的WMIL標志物提供了臨床研究依據。

倫理學聲明：本研究方案經由河北北方學院附屬第一醫院審批（批號：W2023030），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王宏宇負責研究設計、研究對象的入組及資料收集、論文撰寫；田齊負責數據錄入、統計學分析。