非AIDS相關巨細胞病毒腦室腦炎1例報告

李佳頤， 有慧， 李享， 范思遠， 關鴻志

巨細胞腦室腦炎（cytomegalovirus ventriculoencephalitis）是一種由巨細胞皰疹病毒（cytomegalovirus，CMV）感染室管膜與腦實質導致的嚴重腦炎［1］。臨床主要表現為發熱、頭痛、意識障礙、抽搐等。CMV的機會性感染好發于免疫功能低下人群，主要見于AIDS患者，而在免疫正常的人群中神經系統感染極為罕見（<1%）［2，3］。本文報道1例非AIDS患者的巨細胞病毒腦室腦炎（北京協和醫院醫學倫理審核批準編號：JS-891），希望為提高臨床醫生對于該疾病的臨床表現及影像學認識提供幫助。

1 病例資料

患者，男，23歲。因“發熱伴意識障礙10 d，抽搐1 d”來診。2022年6月30日患者無明顯誘因出現發熱，最高至39 ℃，伴頭暈、精神弱，納差，偶有胡言亂語，行走不穩；自覺右側視力進行性下降，右側頸部出現一腫大無痛性包塊，外院就診查血像白細胞數低，對癥處理后體溫可暫時退至正常。2022年7月7日外院行頸部腫塊彩超提示右頸部淋巴結增大（最大1.7 cm×0.9 cm）。2022年7月10日出現呃逆，無惡心、嘔吐，1 h后于睡眠中無明顯誘因突發四肢抽搐，牙關緊閉，雙眼向上凝視，再發呃逆，伴口吐白沫及小便失禁，嘴角可見血性物質，持續約10 min左右，入外院后嘔吐較多黑褐色胃內容物，完善頭部CT未見明顯異常，考慮不除外顱內感染，以意識障礙收入搶救室。患者近1年間斷進食后不適感、惡心，納差，體重下降約10 kg。

既往史：2022年5月患者于我院確診雙眼CMV病毒性視網膜炎，予雙眼玻璃體腔賽美維注射麗科偉 （注射用更昔洛韋）治療，并常規予抗菌、散瞳及降眼壓。

個人婚育、家族史無特殊。

入院體格檢查：體溫36.5 ℃，血壓97/52 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率99 次/min，呼吸12次/min，SpO2：97%。鎮靜鎮痛、無睜眼、氣管插管狀態，對刺痛有躲避反應（E1VTM4），急性面容，被動體位。右側前額部可見散在暗紅色丘疹，大小不等，偶見膿頭，無破潰；右側頸部可觸及1個包塊，質硬，邊界較清楚，相對固定，活動度差，直徑1.5 cm×1.5 cm。左側瞳孔直徑4 mm，對光反射消失，右側瞳孔直徑2 mm，對光反射遲鈍。頸稍有抵抗，頸下2橫指，四肢肌力查體不配合，肌張力正常，雙側Babinski征（-），余神經系統體格檢查未見明顯異常。心、肺、腹部查體未見異常。

實驗室檢查：血鉀、血鈉偏低（K 3.4 mmol/L，Na 129 mmol/L），輕度貧血，尿、便常規、血氣、血氨、血糖、心肌酶譜、凝血功能肝功能、腎功能基本正常；降鈣素及CRP水平正常。自身免疫相關指標：APL6項、ANCA譜（4項）、ANA譜3項均呈陰性。腰椎穿刺結果：壓力305 cmH2O，呈淡黃色透明，蛋白含量1.99 g/L，葡萄糖含量2.2 mmol/L，Cl-濃度111 mmol/L，Lac濃度3.3 mmol/L，細胞總數167×106/L，白細胞數67×106/L，單核細胞為主。腦脊液CMV相關檢查：CMV-DNA PCR 1 200 000 copies/ml，NGS：CMV特異性序列數152 879，相對豐度100%；未測到CMV耐藥相關基因突變。

影像學檢查：磁共振成像（enhanced magnet resonance imaging， MRI）+DWI示增強后四腦室、三腦室、側腦室室管膜強化，頸髓軟腦膜強化（見圖1）。頭部CT未見明顯異常。

圖1 本例CMV腦室腦炎患者增強磁共振成像結果

治療及隨訪：入院后每8 h予美羅培南2 g +阿昔洛韋0.5 g經驗性抗病毒感染治療，予甘露醇降顱壓，氣管插管+呼吸機。2 d后患者再次出現嗜睡，調整為每12 h予更昔洛韋0.3 g及每8 h予膦甲酸鈉3 g抗CMV治療。加用每日2次開浦蘭（左乙拉西坦）500 mg抗癲癇。7月14日患者出現淺昏迷，繼續抗病毒治療+甘露醇脫水降顱壓，停用左乙拉西坦。7月28日患者出院，自然睜眼、氣管插管狀態，對刺痛有躲避反應（E4VTM4）。

2 討論

CMV神經系統感染可累及腦實質、室管膜、腦膜、脊髓與神經根等。腦室腦炎是CMV神經系統感染的重癥類型，主要表現為彌漫性腦功能障礙，如精神行為異常、快速進展的認知障礙、意識障礙、癇性發作癇等［1-3］。CMV神經系統感染的MRI、CT影像學表現陽性率不足50%，但對疾病的快速診斷有重要意義。CMV腦炎影像學可表現為局限性或彌漫性白質受累、斑片影、壞死灶等，CMV腦膜炎和室管膜炎可表現為增強MRI上室管膜強化信號，T2FLAIR或者DWI的室管膜高信號等，有助于與其他腦膜腦炎鑒別［2］。CMV神經系統感染的影像學表現異質性較高［4，5］。本例患者增強MRI呈特征性側腦室及第四腦室腦膜的增強信號影，高度提示CMV腦室腦炎的診斷。

對于CMV神經系統感染的診斷，臨床上目前以聚合鏈式酶反應（polymerase chain reaction， PCR）測定腦脊液的CMV DNA為主，對腦炎、腦膜炎的敏感性和特異性分別可達到80%以上和90%［6］。而對于類似該例的急性、危重CMV神經系統感染或有混合感染可能的患者，對CMV DNA行二代測序（next generation sequencing， NGS）能幫助及時診斷并達到較高深度［7］。此外，在感染早期測定抗CMV-IgM、血清CMV 抗原 HCMV pp65也較常用［6］。腦活檢進行病毒分離培養或病理尸檢為診斷的金標準，但耗時長。病理組織學上，CMV神經系統感染可有常見于灰質的特征性的巨噬細胞含有CMV顆粒的核內和胞漿內包涵體行形成的貓頭鷹眼征（“owl's eye”），為小纖維彌漫的巨噬或桿狀核細胞形成的致密聚合體（即小膠質細胞結節）圍繞在含包涵體細胞周圍；而側腦室周圍白質可形成壞死灶，灶內或周圍可見含包涵體的細胞［1-3］。腦脊液檢測結果不具有特異性，可有顱壓輕度升高、白細胞數量下降、蛋白含量升高、葡萄糖含量下降等表現。本例患者有CMV視網膜炎既往史，腦脊液DNA PCR，NGS DNA示陽性結果，符合CMV腦室腦炎的特征。

對于抗CMV神經系統感染的抗病毒治療，目前以病毒DNA聚合酶抑制劑更昔洛韋，及其前體藥物膦甲酸、纈更昔洛韋為主［8］。若無法耐受可更換為西多福韋。對于上述治療無效或腎、骨髓毒性過強的患者，臨床上CMV特異性免疫球蛋白、器官移植后供者淋巴細胞、細胞毒性T細胞輸注提供了新的治療思路［9，10］。對于免疫功能正常患者的重度CMV感染，初始或誘導治療采用雙聯藥物更昔洛韋等方案，持續約3周至神經系統癥狀得到顯著改善為止；誘導治療結束后過渡到維持治療，再強效聯合抗逆轉錄病毒治療，持續到免疫功能恢復。需注意更昔洛韋可能的骨髓抑制、意識障礙等，膦甲酸腎毒性、電解質紊亂、癇性發作等。

綜上所述，對于非免疫缺陷患者，應充分考慮到CMV神經系統感染的可能，在病理學診斷不便時影像學特征是幫助其早期診斷的重要手段，而NGS亦能為急性CMV感染、混合感染的早診早治提供重要依據。

倫理學聲明：本研究方案經由北京協和醫院倫理委員會審批（批號：JS-891），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李佳頤負責數據收集、撰寫論文、繪制圖表、文獻收集、論文修改；有慧負責擬定寫作思路、繪圖、撰寫論文；李享負責文獻收集、撰寫論文；范思遠負責指導撰寫文章并最后定稿；關鴻志負責論文設計、指導撰寫文章并最后定稿。