邵翔，卞寧，王鴻燕，田海濤，華參，吳超聯，朱北星，陳睿，李俊俠，李田昌，馬路*

1解放軍醫學院，北京 100853；2解放軍總醫院第六醫學中心老年醫學科，北京 100048；3北京朝陽中西醫結合急診搶救醫院心內科，北京 100022；4解放軍總醫院第七醫學中心心內科，北京 100700；5解放軍總醫院第六醫學中心心內科，北京 100048

急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)是臨床常見的心血管疾病，具有起病急驟、病情復雜多變、病死率高的特點，是致死致殘的重要原因，給人類的健康造成了巨大負擔[1‐3]。隨著老年人口不斷增長，ACS 的發病率也逐年增高，每年全球約有超過700萬人被診斷為ACS[4]。由于動脈粥樣硬化斑塊的增加及其解剖學的復雜性，加之與年齡相關的心血管和非心血管并發癥，老年ACS 患者的預后更差。經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前治療該病的主要方法，可通過恢復心外膜相關動脈的通暢性，實現血流再灌注，控制心肌損傷程度[5]。對于ACS接受PCI治療的患者，指南推薦聯合運用阿司匹林+P2Y12 抑制劑抗血小板治療1年[6‐7]。強效P2Y12抑制劑在帶來缺血獲益的同時可能增加出血風險。老年患者更易發生出血事件，因此，本研究觀察老年ACS 患者PCI 術后替格瑞洛的降階梯治療聯合尼可地爾干預的有效性及安全性，旨在探索如何降低老年ACS 患者PCI 術后出血事件的發生風險，且不增高缺血事件發生率的方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2016年11月－2019年6月于解放軍總醫院第六、第七醫學中心及北京朝陽中西醫結合急診搶救醫院診治的符合條件的PCI 術后老年ACS 患者300 例，其中，男153 例，女147 例，年齡65.0～88.0(73.3±5.6)歲。根據疾病特征將所有受試者分 為ST 段 抬 高 型 心 肌 梗 死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)、非ST 段抬高型心肌梗死(non‐ST elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不穩定性心絞痛(unstable angina，UA)三個區組(block)。由各參研單位根據入組受試者的疾病特征將其分別分配至STEMI、NSTEMI 或UA 區組，上報研究中心，指派專人將各參研單位上報患者進行統一編號，然后利用隨機數字表再在區組內將受試者隨機分為替格瑞洛遞減+尼可地爾組(n=154)與替格瑞洛組(n=146)，并告知參研單位進行相應的干預措施。其中，替格瑞洛組有急性STEMI 55 例、急性NSTEMI 73例及UA 18例；替格瑞洛遞減+尼可地爾組有急性STEMI 58 例、急性NSTEMI 77 例及UA 19 例。本研究獲北京朝陽中西醫結合急診搶救醫院倫理委員會審批(2022倫審第4號)。

1.2 診斷標準

1.2.1 STEMI 診斷標準 符合中華醫學會心血管病學分會《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》(2015版)[8]的診斷標準：(1)超過10～20 min的胸骨后或心前區劇烈壓榨性疼痛(應排除主動脈夾層、氣胸、急性肺栓塞等引起的胸痛)，或伴放射痛，或伴有大汗、惡心、呼吸困難等，含服硝酸甘油無法緩解；(2)查體可見皮膚濕冷、面色蒼白、頸靜脈怒張等；(3)聽診可聞及肺部啰音、心臟雜音和奔馬律等；(4)心電圖可見急性心肌梗死心電圖改變；(5)血清心肌損傷標記物升高且動態變化；(6)影像學檢查提示室壁運動異常或新的存活心肌喪失。

1.2.2 NSTEMI及UA診斷標準 符合中華醫學會心血管病學分會《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》(2016 版)[9]的診斷標準：(1)臨床表現為典型或不典型的心絞痛，如長時間(＞20 min)靜息性心絞痛，或新發心絞痛，近1 個月內癥狀加重的穩定性心絞痛，并具有至少加拿大心血管學會(Canadian Cardiovascular Society，CCS)Ⅲ級的特點，或于心肌梗死后1 個月內出現心絞痛；(2)查體可聞及新出現的肺部啰音、第三心音等非特異性體征；(3)心電圖可見ST 段下移或T 波異常改變；(4)生物標志物高敏肌鈣蛋白(high‐sensitivity cardiac troponin，hs‐cTn)水平升高；(5)無創藥物或運動負荷檢查可誘導缺血發作。

1.3 納入及排除標準 納入標準：(1)入院診斷為STEMI、NSTEMI及UA，包括發病12 h內或發病12～24 h仍伴有胸痛，或持續性ST段抬高，或新發左束支阻滯；(2)雙聯抗血小板治療(dual antiplatelet therapy， DAPT) 評 分≥2 分， 新 型DAPT 評 分(PRECISE‐DAPT)≥25分的老年患者；(3)年齡＞65歲；(4)符合《中國經皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》中的適應證，患者接受PCI 治療[10]；(5)嚴格遵醫囑規律服用所有口服藥物。排除標準：(1)STEMI患者近2 周進行過溶栓治療，或長期應用抗凝藥物；(2)近1 個月內有活動性出血，有嚴重外傷或行外科大手術；(3)血小板計數＜100×109/L，存在出血傾向，或有凝血功能障礙；(4)合并嚴重的肝、腎、神經系統和血液系統病變、惡性腫瘤等全身疾病，或預計壽命不足1年；(5)合并主動脈夾層、肺栓塞及氣胸；(6)對替格瑞洛、尼可地爾或造影劑過敏。

1.4 治療方法 兩組均給予阿司匹林、他汀、ACEI、β 阻滯劑等藥物治療，此外，替格瑞洛組給予替格瑞洛180 mg 負荷劑量后行PCI，術后給予替格瑞洛90 mg bid，服用至少12 個月；替格瑞洛遞減+尼可地爾組給予替格瑞洛180 mg 負荷劑量后PCI，術后給予替格瑞洛90 mg bid+尼可地爾5 mg tid，6 個月后改為替格瑞洛60 mg bid+尼可地爾5 mg tid，服用至少12個月。對所有患者進行隨訪，時間為住院期間及出院后隨訪1、3、6、12個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 基本資料 記錄所有患者的性別、年齡、體重指數(BMI)、既往病史[有無高血壓、糖尿病、心肌梗死、PCI 及冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)史]、病變長度、手術入路、支架數目和主動脈球囊反搏(intra‐aortic balloon pump，IABP)例數等基本資料。

1.5.2 主要終點及定義 研究的主要終點為PCI 術后1～12個月的心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中的復合終點，血小板抑制和患者后果結局研究(platelet inhibition and patient outcomes，PLATO)定義的輕微出血、次要出血、其他主要出血和主要致命/危及生命的出血的復合終點，以及心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中與PLATO研究定義出血的復合終點。PLATO研究的出血定義[11]：(1)主要致命或危及生命的出血、致命性或顱內出血、伴有心包填塞的心包內出血、出血所導致的低血容量休克或嚴重低血壓需要升壓藥或手術；(2)其他主要出血：出血致明顯功能喪失(如眼內出血伴永久性失明)、出血有關的血紅蛋白(HGB)下降(30～50 g/L)、因出血而輸血2～3 U(全血或濃集紅細胞)等；(3)次要出血：需要醫學干預止血或治療的出血(如需到醫院進行填塞治療的鼻出血)；(4)輕微出血：其他如擦傷、牙齦出血等不需干預或治療的出血事件。

1.5.3 超聲心動圖測量左室心肌重量(left ventricular mass，LVM)及左室心肌重量指數(left ventricular mass index，LVMI) 采用美國GE Vingmed 公司System‐Five 型彩色多普勒超聲顯像系統進行檢測，探頭頻率2.5 MHz。用M 型超聲時按ISFC/WHO 推薦的標準檢測，所得數據均重復2或3次，并取幾次測量近似值的平均值作為本次檢查的結果。按Devereux 公式[12]計算出LVM 及LVMI：LVM(g)=1.04×[(LVEDd+LVPWT+IVST)3－LVEDd3]－13.6；LVMI(g/m2)=LVM/體表面積(BSA)。

1.5.4 實驗室檢測 采用化學發光免疫法檢測腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)，免疫層析法檢測氨基末端‐腦鈉肽前體(N terminal pro‐brain natriuretic peptide，NT‐proBNP)，均使用雅培公司i2000化學發光儀及試劑測定，試劑盒均由武漢明德生物科技股份有限公司提供。采用全自動生化分析儀、化學發光儀、熒光免疫定量分析儀等進行肌鈣蛋白I(cardiac troponin I， cTnI)、 HGB、 血 小 板 濃 度(platelet，PLT)、血清肌酐濃度(creatinine，Cr)、高敏C反應蛋白(high sensitivity C‐reactive protein，hs‐CRP)等指標檢測。

1.6 指標分析 收集并比較兩組患者性別、年齡、體重指數(BMI)、吸煙史、既往病史、cTnI、HGB、PLT、Cr、hs‐CRP、病變長度、LVMI、BNP、NT‐proBNP、手術入路、支架數目和IABP等基線資料的差異。比較PCI 術后1～12 個月缺血、出血及復合終點事件累積發生率的差異，并繪制生存曲線。

1.7 統計學處理 采用SPSS 23.0 軟件進行統計分析。計量資料行正態性檢驗，呈正態分布者以x±s表示，組間比較采用t檢驗；呈偏態分布者以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann‐WhitneyU檢驗。計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法?；颊咧萌胫Ъ軘的康慕M間比較采用等級資料的秩和檢驗。繪制生存曲線，采用Kaplan‐Meier 法 進 行 生 存 分 析 并 行Log‐rank 檢 驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者的性別、年齡、體重指數(BMI)、吸煙史、糖尿病及高血壓等一般資料，以及術前既往病史(心肌梗死、PCI 及CABG)、cTnI、HGB、PLT、Cr、hs‐CRP、病變長度、LVMI、BNP、NT‐proBNP、手術入路、支架數目和IABP 等差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組老年ACS患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline information between the two groups of elderly patients with ACS

2.2 兩組主要終點及出血事件的比較 替格瑞洛遞減聯合尼可地爾組心血管死亡1 例、缺血性卒中2 例、再發心肌梗死3 例；替格瑞洛組心血管死亡2 例、缺血性卒中1 例、再發心肌梗死3 例。兩組缺血性(心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中)復合終點事件的發生率分別為3.90%和4.11%，差異無統計學意義(χ2=0.015，P=0.903)。兩組出血事件方面，替格瑞洛遞減聯合尼可地爾組輕微出血3 例、次要出血0例、其他主要出血0例和主要致命或危及生命的出血0 例；替格瑞洛組分別為8 例、4 例、0 例和1例，兩組出血類別差異無統計學意義(P=0.215)。替格瑞洛遞減聯合尼可地爾組出血事件累積發生率明顯低于替格瑞洛組(χ2=6.077，P=0.014)。兩組心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中與PLATO定義出血的復合終點事件的發生率分別為5.84%和13.01%，復合終點事件累積發生率差異有統計學意義(χ2=4.456，P＜0.05，圖1)。

圖1 兩組老年ACS患者主要終點及出血事件累積發生率的比較Fig.1 Comparison of cumulative incidence of ischemic events, hemorrhagic events and composite end point events between the two groups of elderly patients with ACS

3 討 論

近年來，盡管PCI 技術在不斷優化，但多數ACS 患者PCI 術后仍存在較高的缺血風險[13]，尤其對于復雜性ACS 冠狀動脈病變和糖尿病患者[14]。目前，以阿司匹林和P2Y12 抑制劑為代表的DAPT 是ACS 患者PCI 支架植入術后藥物治療的基礎和核心環節[15]，旨在減少術后血栓并發癥和缺血事件的發生。PCI 術后早期血栓形成風險高，隨著患者病情穩定，血栓形成風險有所下降[16]，而出血風險隨之增加，尤其是在使用強效P2Y12抑制劑時[17]。此時，如何平衡術后缺血和出血，以及如何選擇最佳的抗血小板方案等是臨床醫師重點關注的問題。

既往的多項研究探索了短期DAPT 方案的療效和安全性，如Yin 等[18]發現，短期DAPT 與標準期DAPT 的療效和安全性相似，大多數放置藥物洗脫支架的PCI 術后患者可考慮短期DAPT。NIPPON 研究發現，PCI術后6個月的短期DAPT與18個月的長期DAPT 相比，不良臨床事件和腦血管事件(net adverse clinical and cerebrovascular events，NACCE)的發生率差異無統計學意義，短期DAPT 具有非劣效性[19]。而SMART DATE研究結果顯示，6個月DAPT組心肌梗死發生率明顯高于≥12 個月或更長時間的DAPT組[20]。由此可見，短期DAPT方案的療效與安全性仍有待充分驗證，在這種情況下，抗血小板治療的降級策略成為一種頗具吸引力的選擇，且在臨床中經常被選用，既往的TWILIGHT、TOPIC、TROPICAL‐ACS 試驗[21‐23]均對使用單一抗血小板藥物或更換P2Y12抑制劑來實現降級進行了探索。

有研究證實，對于PCI 術后病情穩定的急性心肌梗死患者，降級策略可通過減少出血事件降低長達12 個月的凈臨床事件風險[16]。在接受PCI 聯合阿司匹林和普拉格雷抗血小板治療的ACS 患者中，1個月后減少1/2普拉格雷劑量可使凈不良臨床事件的風險降低[24]。對于接受替格瑞洛治療的患者，在最大缺血風險期渡過后，可考慮降級[25]。相關研究均顯示，抗血小板降級治療在減少缺血事件方面并不亞于傳統治療，但是出血率方面大多數研究在降級治療中均有下降。因此，在減少出血而不增加缺血事件方面，降級策略是較為安全、有效的策略[26]。

PCI 可通過解除心外膜下冠狀動脈的梗阻以實現心肌的血運重建，恢復缺血心肌的血流。但有研究發現，由于心肌層面未達到有效灌注，部分PCI術后心外膜大血管達到心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI) 3 級血流的患者臨床療效并不樂觀[27]。目前仍未明確PCI 術后發生心肌灌注不足的原因，有研究認為與微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)、缺血/再灌注損傷、高血小板活性和血栓負擔，以及個體差異等密切相關[28‐30]。其中，MVO 被認為是發生心肌灌注不足的重要原因，急診冠狀動脈介入操作對于心血管本身是一種外源性刺激，因而原位血栓或微血栓的脫落可造成微血管阻塞，因此，強化抗血小板治療成為預防和治療心肌灌注不足的可行方法[31‐32]。

替格瑞洛是一種高效、新型的口服抗血小板藥物，相較于氯吡格雷，不需經肝藥酶代謝激活，可選擇性抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)與血小板P2Y12 受體結合，抗血小板聚集作用更明顯，且患者發生氯吡格雷抵抗后服用替格瑞洛仍有效[33]。尼可地爾是ATP 敏感性鉀通道開放劑，同時具有擴張冠狀動脈微循環及阻力血管的硝酸酯類作用[34]，既能改善微循環，也能擴張大冠狀動脈。因此，替格瑞洛聯合尼可地爾干預，可能進一步減少ACS 的缺血事件發生，而當血栓形成風險降低時，減少替格瑞洛用量又可降低出血事件的發生率。本研究意圖使“冠狀動脈樹”全面開放以抗缺血，在出血成為主要風險時替代抗血小板藥物的抗缺血作用，以減少缺血事件的發生。本試驗觀察到老年ACS 患者PCI 術后以替格瑞洛+尼可地爾干預6 個月后替格瑞洛減量隨訪12個月，PLATO研究定義的主要致命/危及生命出血、其他主要出血、次要出血和輕微出血的復合終點事件累積發生率低于替格瑞洛組，差異有統計學意義(P＜0.05)。本研究還發現，兩組心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中的復合終點比較差異無統計學意義(P＞0.05)，而心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中與PLATO定義出血的復合終點比較則差異有統計學意義(P＜0.05)，提示替格瑞洛遞減聯合尼可地爾干預后，缺血事件發生率與常規替格瑞洛治療相比未見增高，而出血發生率明顯降低，與以上研究結果類似。

綜上所述，對于老年ACS 患者PCI 術后，替格瑞洛遞減聯合尼可地爾干預有可能減少出血且不增加缺血事件的發生。通過對替格瑞洛遞減聯合尼可地爾干預的抗血小板治療降級策略的研究，可對臨床決策起參考作用。但本研究仍存在一定的局限性，如本研究屬于探索性研究、樣本量小、事件發生率低等。今后應開展更大規模的隨機對照研究，以進一步探討替格瑞洛遞減聯合尼可地爾干預的抗血小板治療降級策略問題。