1247例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的流行病學(xué)及臨床特征分析

趙家華，岑雨櫻，許曉嬌，楊飛，張興文，董釗，劉若卓，黃德暉，崔榮太，王湘慶，田成林，黃旭升，于生元，張家堂*

1解放軍醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)部，北京 100853

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)感染性疾病是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病。2017 年全球新發(fā)500萬例腦(膜)炎，死亡達(dá)29 萬例[1‐2]。其病原體多樣，同一類型病原體又包括不同種屬，導(dǎo)致其臨床表現(xiàn)差異性較大。國內(nèi)外開展了諸多探討CNS 感染性疾病流行規(guī)律和臨床表現(xiàn)的研究[3]，然而受種族差異、廣譜抗生素不規(guī)范應(yīng)用、疫苗接種、人口流動和職業(yè)暴露等因素的影響，結(jié)論差別較大[4‐5]。此外，既往研究多集中在特定人群如兒童[6‐8]或單一病原體[9‐10]，且數(shù)據(jù)年代久遠(yuǎn)。本研究對解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科近20年來診治的1247例CNS感染性疾病患者進(jìn)行回顧性分析，將其流行病學(xué)及臨床特點報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2001 年1 月1 日－2020 年12 月31日解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心診治的1247例CNS感染性疾病患者進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥14 歲；(2)臨床確診或很可能診斷為CNS 感染性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：病史資料嚴(yán)重不全。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：2021‐272)。

1.2 研究方法 按《國際疾病分類第十次修訂本(ICD‐10)》[11]進(jìn)行病例分類，將符合條件的病例按病原體的不同分為病毒、結(jié)核分枝桿菌、其他細(xì)菌(不含結(jié)核分枝桿菌)、真菌、寄生蟲、梅毒螺旋體和立克次體感染者。采集患者信息，包括姓名、性別、年齡、發(fā)病日期、入(出)院日期、臨床表現(xiàn)、主要診斷和預(yù)后轉(zhuǎn)歸等。結(jié)核性腦膜炎的診斷參照Thwaites 標(biāo)準(zhǔn)[12]，其余診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《實用神經(jīng)病學(xué)(第4版)》[13]，所有隱球菌性腦膜炎均經(jīng)病原學(xué)確診。采用Epidata 3.1軟件對臨床資料進(jìn)行雙錄入。依據(jù)收集的CNS 感染性疾病病例資料，統(tǒng)計分析其病原體構(gòu)成、年度分布、季節(jié)分布、性別構(gòu)成、發(fā)病年齡、受教育程度、職業(yè)分布等流行病學(xué)特點，以及臨床表現(xiàn)、首次住院天數(shù)、首次住院費用、宏基因組學(xué)第二代測序的陽性率和預(yù)后等臨床特點。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布時以xˉ±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD‐t檢驗；若不符合正態(tài)分布，以M(Q1，Q3)表示，多組間比較采用秩和檢驗，進(jìn)一步兩兩比較采用Bonferroni 法。計數(shù)資料以例(%)表示，多組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，進(jìn)一步兩兩比較采用Scheffe 法。等級資料多組和兩組間比較均采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病原體構(gòu)成 共納入1247例患者，病原體以病毒居多，為743 例(59.6%)，其他依次為結(jié)核分枝桿菌249 例(20.0%)、其他細(xì)菌150 例(12.0%)、真菌68例(5.5%)、寄生蟲18 例(1.4%)、梅毒螺旋體18 例(1.4%)和立克次體1例(0.1%，表1)。

2.2 年度分布 2011－2020 年病例數(shù)較2001－2010年 增 加177 例[177/535(33.1%)，P＜0.05]； 其 中2011－2020 年共收治真菌感染50 例[50/68(73.5%)]，較2001－2010年明顯增加(P＜0.05)。年度分布上，各病原體間差異明顯(P＜0.05)；其中2015 年、2020 年各病原體病例數(shù)均比上一年明顯下降(P＜0.05，表2、圖1)。

圖1 1247例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的年度分布Fig.1 Annual distribution of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system

表2 1247例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的年度分布 [例(%)]Tab.2 Annual distribution of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]

2.3 季節(jié)分布 本組病例的季節(jié)分布，各病原體間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表3)。

表3 1247例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的季節(jié)分布 [例(%)]Tab.3 Seasonal distribution of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]

2.4 性別構(gòu)成 本組病例中，男女比例為1.87∶1，男性占65.1%(812/1247)。各病原體感染者均以男性居多，不同病原體感染者的性別構(gòu)成分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表4)。

表4 1247例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的性別構(gòu)成 [例(%)]Tab.4 Gender composition of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]

2.5 發(fā)病年齡 本組病例發(fā)病年齡段以≤60 歲[1121/1247(90.0%)]為主，不同病原體感染者發(fā)病年齡段分布上有明顯差異(H=72.633，P＜0.001)。病毒、結(jié)核分枝桿菌、其他細(xì)菌和真菌感染者以14～30 歲年齡段居多，70歲以上較少(P＜0.05)；梅毒螺旋體和寄生蟲感染30～50歲發(fā)病者多于其他年齡段(P＜0.05，表5)。

表5 1247例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病發(fā)病年齡段 [例(%)]Tab.5 Age of onset of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]

2.6 受教育程度 本組病例不同病原體者的受教育程度存在明顯差異(H=24.625，P＜0.001)。其中，病毒感染者以大學(xué)(大專)及以上學(xué)歷較多[217/573(37.9%)，P＜0.05]，其他細(xì)菌感染者以初中學(xué)歷居多[44/128(34.4%)，P＜0.05，表6]。

表6 977例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病患者的受教育程度 [例(%)]Tab.6 Education level of 977 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]

2.7 職業(yè)分布 本組病例不同病原體者的職業(yè)分布存在明顯差異(H=23.358，P＜0.001)。其中，病毒感染者以學(xué)生較多[141/547(25.8%)，P＜0.05]，結(jié)核分枝桿菌[57/190(30.0%)]和其他細(xì)菌[44/107(41.1%)]感染者均以農(nóng)民居多(P＜0.05)，而梅毒螺旋體感染多見于工人[7/14(50.0%)，P＜0.05，表7]。

表7 913例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病患者的職業(yè)分布 [例(%)]Tab.7 Occupation distribution of 913 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]

2.8 臨床表現(xiàn) 本組1247例患者的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱(977例，78.3%)、頭痛(907例，72.7%)及腦膜刺激征(652 例，52.3%)多見；其次為惡心、嘔吐(459 例，36.8%)，意識障礙(368 例，29.5%)和癲癇(314 例，25.2%)等。此外，癲癇、精神行為異常和認(rèn)知功能下降多見于病毒感染者，其次是結(jié)核分枝桿菌和其他細(xì)菌感染者。腦神經(jīng)受累(134 例，10.7%)，其中展神經(jīng)(37例，27.6%)、面神經(jīng)(35例，26.1%)及聽神經(jīng)(19 例，14.2%)受累較常見，嗅神經(jīng)、迷走神經(jīng)、副神經(jīng)和舌下神經(jīng)受累較少。腦神經(jīng)受累較多的病原體依次為結(jié)核分枝桿菌、病毒、其他細(xì)菌和真菌(表8)。

表8 1247例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病的臨床表現(xiàn) [例(%)]Tab.8 Clinical manifestations of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]

2.9 首次住院天數(shù) 本組患者中位首次住院天數(shù)為18.00(11.00，27.00) d，不同病原體感染者住院天數(shù)存在明顯差異(H=32.281，P＜0.001)。真菌感染者中位住院天數(shù)較長，為27.50(16.25，52.00) d (P＜0.05)，寄生蟲感染者為14.50(11.00，22.25) d，立克次體感染者為7.00 d，均較短(表9)。

表9 1247例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病患者的首次住院天數(shù) [M(Q1，Q3)]Tab.9 Number of days of 1247 cases of initial hospitalization of infectious diseases of the central nervous system [M(Q1, Q3)]

2.10 首次住院費用 本組患者的中位首次住院費用為2.95(1.60，5.92)萬元，不同病原體感染者間存在明顯差異(H=84.967，P＜0.001)。其中，真菌感染者中位首次住院費用較高，為9.87(6.13，14.08)萬元(P＜0.05)，而寄生蟲感染者[1.53(1.43，2.31)萬元]和立克次體感染者(1.21 萬元)住院費用較少(P＜0.05，表10)。

表10 1247 例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病患者的首次住院費用 [M(Q1，Q3)]Tab.10 Cost of 1247 cases of initial hospitalization of infectious diseases of the central nervous system [M(Q1, Q3)]

2.11 宏 基 因 組 學(xué) 第 二 代 測 序(metagenomic next‐generation sequencing，mNGS)結(jié)果 自mNGS應(yīng)用于臨床，共127 例患者腦脊液送檢mNGS，其中61 例檢出致病病原體，總體陽性率為48.0%。其中其他細(xì)菌的陽性率較高(18/25，72.0%)，其次為真菌(7/14，50.0%)、病毒(22/51，43.1%)和結(jié)核分枝桿菌(12/33，36.4%，表11)。

表11 127 例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病mNGS 檢測陽性結(jié)果Tab.11 Positive rate of mNGS in 127 cases of infectious diseases of the central nervous system

2.12 預(yù)后 本組1247 例患者中痊愈178 例，好轉(zhuǎn)1005例，無效40例，加重4例，死亡20例。總體治愈好轉(zhuǎn)率為94.9%(1183/1247)，而不同病原體感染患者的治愈好轉(zhuǎn)率存在明顯差異(P＜0.001)，其中病毒較高(726/743，97.7%)，真菌較低(56/68，82.4%)。總體病死率為1.6%(20/1247)，不同病原體感染患者的病死率存在明顯差異(P＜0.001)，其中真菌較高(6/68，8.8%)，其次為其他細(xì)菌(6/150，4.0%)、結(jié)核分枝桿菌(5/249，2.0%)和病毒(3/743，0.4%，表12)。

表12 1247例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病預(yù)后 [例(%)]Tab.12 Prognosis of 1247 cases of infectious diseases of the central nervous system [n(%)]

3 討 論

CNS 感染性疾病病原體種類多、起病急，病死率高[14]，但若救治及時，一般可治愈[15]。因此，早期診斷并及時給予敏感性抗生素治療至關(guān)重要。本組病例數(shù)據(jù)特點與既往研究有諸多相同和不同之處，雖然單中心數(shù)據(jù)可能存在偏倚，不能完全代表CNS感染性疾病的整體規(guī)律，但通過詳盡的比較分析，仍能在一定程度上揭示其特點，為臨床醫(yī)師提供診治思路。

本研究對2001－2020年1247例CNS感染性疾病的分析結(jié)果顯示，2011－2020 年病例數(shù)較2001－2010年增加33.1%，且多種病原體感染例數(shù)均明顯增加，其中真菌感染增加較多。非洲[2]和美國[16]的相關(guān)研究顯示，因相關(guān)疫苗的開發(fā)應(yīng)用，近年來疑似腦膜炎尤其是細(xì)菌性腦膜炎病例數(shù)下降，與本組結(jié)果不同。鄒月麗等[17]對石家莊及周邊地區(qū)2006－2011年CNS 感染性疾病的分析結(jié)果顯示，多種病原體感染的例數(shù)均呈增長趨勢；楊進(jìn)孫等[5]報告了弋磯山醫(yī)院1993－2012 年CNS 感染性疾病病例數(shù)，發(fā)現(xiàn)2003－2012 年較此前10 年增加，19.08%。上述國內(nèi)研究提示，CNS 感染性疾病近年來呈增長趨勢，考慮與以下原因有關(guān)：(1)廣譜抗生素及免疫抑制劑的應(yīng)用導(dǎo)致免疫功能低下者更易發(fā)生機(jī)會性感染。本研究61例隱球菌性腦膜炎患者中，14例長期服用皮質(zhì)激素或免疫抑制劑，1 例為HIV 感染。(2)傳統(tǒng)診斷方法的普及和新型診斷方法的涌現(xiàn)提高了各級醫(yī)院的臨床診斷水平。2015 年以來，mNGS 在國內(nèi)逐漸應(yīng)用于CNS 感染性疾病的診斷，其陽性率為15.7%～57.0%[18]。本組數(shù)據(jù)腦脊液mNGS 陽性率為48.0%，其中細(xì)菌最高，為72.0%，病毒為43.1%，均較傳統(tǒng)檢測手段明顯提高。(3)近年來我國經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，跨區(qū)域和跨環(huán)境的學(xué)習(xí)、工作及旅居等社會活動增多，也增加了感染機(jī)會。(4)隨機(jī)動車的日益增多和神經(jīng)外科專科建設(shè)的普及，開放性顱腦損傷、腦脊液漏、人工材料植入及開顱手術(shù)等引起的CNS感染同樣呈上升趨勢[19]。后兩者也許是國內(nèi)數(shù)據(jù)與歐美發(fā)達(dá)國家及不發(fā)達(dá)國家不同的主要原因。此外，本組數(shù)據(jù)2015年病例數(shù)下降，考慮與神經(jīng)感染主診組負(fù)責(zé)人出國做訪問學(xué)者，導(dǎo)致亞專科患者的收容量減少有關(guān)；2020 年各病原體病例數(shù)均較此前明顯下降，可能與新型冠狀病毒感染流行以來，嚴(yán)格佩戴口罩、人員流動減少和外地來院就診數(shù)減少有關(guān)。

CNS 感染性疾病某些病原體表現(xiàn)出明顯的季節(jié)性，但不同研究結(jié)果不一。非洲的一項研究顯示，腦膜炎表現(xiàn)出強(qiáng)烈的季節(jié)性，高峰發(fā)生在1～4 月的干燥季節(jié)，隨雨季開始，每年5 月開始下降[20]。英格蘭的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腦膜炎在冬季達(dá)到發(fā)病高峰，而夏季發(fā)病最少[21]。我國西北地區(qū)一項長達(dá)5年的監(jiān)測結(jié)果顯示，腦(膜)炎的季節(jié)分布差異不明顯[22]，本組結(jié)果亦然。考慮與以下原因有關(guān)：(1)本中心床位數(shù)量有限，各季節(jié)均滿負(fù)荷收治，雖發(fā)病例數(shù)不同，但收治病例數(shù)變化不大；(2)病毒作為本組病例的主要病原體，其本身季節(jié)性并不明顯，掩蓋了整體特點。

本組病例男性居多(812/1247，65.1%)，多為60歲以下(1121/1247，90.0%)發(fā)病，且隨年齡增長呈減少趨勢，與既往研究一致[23‐25]。CNS 感染性疾病在男性和年輕人中多見，考慮與以下原因有關(guān)：(1)該人群外出學(xué)習(xí)、工作、戶外運動等活動頻繁；(2)男性肥胖、吸煙、酗酒、不良衛(wèi)生習(xí)慣和HIV 感染等因素也不容忽視；(3)外出聚餐、喜生冷食物、冰箱儲存食物未充分加熱等也可能是其原因。

本組病例的其他人口學(xué)特點：(1)病毒更易感染學(xué)生群體，大學(xué)(大專)及以上學(xué)歷較多(217/573，37.9%)。學(xué)生是年輕群體的主要組成部分，高學(xué)歷人群往往是經(jīng)濟(jì)和社會活動中的活躍人群，因此該結(jié)果并不意外。(2)結(jié)核分枝桿菌和其他細(xì)菌感染以農(nóng)民偏多，可能與農(nóng)民基數(shù)大，以及部分地區(qū)生活貧困有關(guān)。(3)梅毒螺旋體感染多見于工人(7/14，50.0%)，因此，加強(qiáng)性傳播疾病的防范，加大對農(nóng)民工群體的人文和社會關(guān)愛尤為重要。

CNS 感染性疾病的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、頭痛和腦膜刺激征等多見。除腦膜受累外，還可出現(xiàn)精神與行為異常、認(rèn)知功能下降、癲癇和肢體無力等局灶性癥狀體征。腦神經(jīng)損害多見于CNS 結(jié)核，外展神經(jīng)更易受累，可能與該神經(jīng)在顱底的行程較長、易受炎性滲出物和高顱壓的影響有關(guān)[26]。本組病例的臨床表現(xiàn)基本符合上述特點。

全球每年約有145 萬腦(膜)炎病例，次均住院22.63 d，次均費用2.33 萬元[27]。本組病例的中位住院天數(shù)為18.00(11.00，27.00) d，中位住院費用為2.95(1.60，5.92)萬元。可見，CNS 感染性疾病給家庭和社會造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究CNS 病毒感染性疾病的中位住院天數(shù)為17.00(11.00，24.00) d，明顯高于既往報道的9 d[28]，可能與本組病例病情復(fù)雜和危重比例較高有關(guān)。本研究CNS 真菌感染性疾病的中位住院天數(shù)較長[27.50(16.25，52.00) d]，中位住院費用亦較高[9.87(6.13，14.08)萬元]，與患者住院周期長、并發(fā)癥多和病死率高有直接相關(guān)性。

文獻(xiàn)報道CNS 感染性疾病的病死率較高，可達(dá)5.8%[2]。本組雖多為晚期和重癥患者，但病死率僅為1.6%，明顯低于全球平均值。就單一病原體而言，新型隱球菌性腦膜炎全球病死率高達(dá)81.2%[29]，而本組僅為9.8%，這得益于本中心規(guī)范的診療方案及完善的救治體系，同時可能與合并HIV 感染的例數(shù)較少有關(guān)。

總之，CNS 感染性疾病發(fā)病率高、臨床癥狀復(fù)雜、預(yù)后差、社會負(fù)擔(dān)重，加強(qiáng)對疾病的認(rèn)識，應(yīng)用mNGS 技術(shù)等現(xiàn)代手段提高早期診斷水平，根據(jù)相關(guān)指南和共識規(guī)范臨床治療，可提高治愈率，降低病死率，減輕疾病負(fù)擔(dān)。鑒于本組病例存在單中心、數(shù)據(jù)區(qū)域分布局限、時間跨度大可能造成數(shù)據(jù)偏倚等不足，多中心、多地區(qū)、不同時間跨度的分層研究顯得十分迫切和必要。