散發性青年直腸癌肝轉移患者臨床特點及其預后影響因素

關宇，楊磊，蔣世濡，竇偉冬，王金貴，陳善穩，劉占兵，武穎超

北京大學第一醫院普通外科，北京 100034

直腸癌是消化系統常見的惡性腫瘤，肝轉移是其最常見的遠處轉移方式，也是引起直腸癌死亡事件的主要原因之一[1‐2]。直腸癌肝轉移(rectal cancer liver metastasis，RCLM)患者中位生存期為4.5～21.0個月，既往統計顯示5 年存活率僅為0～3%[3]。直腸癌好發于中老年人群，但隨著近年來生活方式、飲食習慣等因素的改變，青年散發性直腸癌患者(發病年齡≤45 歲)的發病率逐年上升，且較老年患者更容易發生肝轉移，預后較差[4‐5]。目前國內外對于青年RCLM 的治療尚無系統研究及統一標準，同時缺乏相應治療預后的回顧性分析[6]。本研究旨在探討青年RCLM 患者的臨床特點及多種臨床病理因素對其預后的影響，以期指導其治療決策的選擇。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016 年1 月－2021 年1月北京大學第一醫院普通外科收治的青年RCLM 患者[發病年齡≤45歲，設為青年組(n=40)]的臨床病理資料，并采用隨機生成法按照1∶2 的比例納入中老年RCLM 患者[發病年齡＞45 歲，設為中老年組(n=82)]。納入標準：(1)腫瘤距離肛門緣≤15 cm，且腸鏡檢查或手術病理證實為直腸腺癌；(2)病理學或影像學診斷肝轉移瘤；(3)隨訪資料完整。排除標準：(1)失訪；(2)圍手術期死亡；(3)遺傳性結直腸綜合征。將RCLM患者分為肝轉移瘤最大直徑≤3 cm且接受局部治療(n=24)、肝轉移瘤最大直徑＞3 cm且接受局部治療(n=20)、肝轉移瘤最大直徑≤3 cm未接受局部治療(n=49)以及肝轉移瘤最大直徑＞3 cm未接受局部治療(n=29) 4個亞組。本研究經過北京大學第一醫院倫理委員會審核(2020科研025)。

1.2 資料收集 通過電子病歷數據庫系統回顧分析患者的一般資料、實驗室檢查結果及術后病理結果，回顧大宗相關文獻選取國內外學者提出的可能與RCLM 預后相關的臨床病理因素，并結合北京大學第一醫院普通外科對于RCLM 患者相關外科及綜合治療方面臨床實踐選取的多項臨床病理因素，如表1所示。腫瘤分期使用美國癌癥聯合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)和國際抗癌聯盟(Union for International Cancer Control，UICC) 2017 年提出的第8版直腸癌TNM分期定義。記錄每例患者原發腫瘤浸潤深度(T分期)、淋巴結轉移(N分期)等臨床病理參數(表1)。末次隨訪時間為2022 年10 月31 日，總生存期(overall survival，OS)定義為患者確診直腸癌或直腸癌同時性肝轉移時間至患者死亡或末次隨訪時間間隔。

表1 兩組RCLM患者臨床病理資料比較[例(%)]Tab.1 Comparison of clinicopathologic characteristics between two groups of RCLM patients [n(%)]

1.3 指標分析 (1)比較兩組臨床病理因素的差異；(2)對上述臨床病理因素與OS 的相關性進行單因素分析，將單因素分析顯示有統計學意義的參數納入多因素Cox 回歸分析，以確定影響RCLM 患者及青年RCLM 患者預后的獨立危險因素，并分析肝轉移瘤直徑因素與局部治療的預后關系。

1.4 統計學處理 采用SPSS 26.0軟件進行統計分析；年齡以M(Q1，Q3)表示，計數資料以例(%)表示，連續變量轉換為分類變量，組間比較采用χ2檢驗。臨床病理因素與OS 的相關性采用log‐rank 檢驗，采用多因素Cox 回歸及Kaplan‐Meier 生存曲線分析影響RCLM患者及青年RCLM患者預后的獨立危險因素，并采用Kaplan‐Meier生存曲線分析肝轉移瘤直徑因素與局部治療的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床病理資料比較 122 例RCLM 患者中男79例(64.8%)，女43例(35.2%)，年齡24～94歲，中位年齡58 歲。青年組中男23 例(57.5%)，女17 例(42.5%)；中 老 年 組 中 男56 例(68.3%)，女26 例(31.7%)。末次隨訪時間為2022 年10 月31 日，總體中位生存期為26.5(OS：1～96)個月，青年組、中老年組中位生存期分別為31(OS：5～96)個月、24(OS：1～84)個月。青年組1、3、5 年生存率分別為97.5%、47.5%、15.0%，中老年組1、3、5 年生存率分別為84.1%、26.8%、9.8%。

兩組BMI、原發腫瘤并發癥、肝轉移發生時限、肝轉移瘤最大直徑差異有統計學意義(P＜0.05)，但性別，癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19‐9(CA19‐9)、初始白蛋白水平，原發腫瘤N 分期，以及原發腫瘤是否切除等資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。此外，青年組原發腫瘤T 分期均為T3－T4期，兩組間未進行比較(表1)。

2.2 RCLM 患者預后影響因素分析 單因素Cox 回歸分析結果顯示，年齡(P=0.045)、原發腫瘤N 分期(P=0.004)、原發腫瘤是否根治性切除(P=0.000)、肝轉移瘤是否局部治療(P=0.006)、肝轉移瘤數目(P=0.005)、肝轉移瘤最大直徑(P=0.031)及化療周期數(P=0.002)是影響RCLM患者OS的危險因素(表2)。將上述有統計學意義的因素納入多因素Cox 回歸分析，結果顯示，年齡(≤45歲vs.＞45歲，P=0.003)、原發腫瘤N分期(N0vs.N1vs.N2，P=0.007)、肝轉移瘤局部治療(是vs.否，P=0.047)和肝轉移瘤最大直徑(≤3 cmvs.＞3 cm，P=0.030)是影響RCLM患者OS的獨立危險因素(表2)。Kaplan‐Meier 生存曲線如圖1所示。

圖1 RCLM患者預后因素生存曲線分析Fig.1 Survival curve analyzing the predictive factor of RCLM patients

表2 影響RCLM患者OS的單因素及多因素Cox回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox analysis of factors affecting OS in RCLM patients

2.3 青年RCLM 患者預后影響因素分析 單因素Cox 回歸分析結果顯示，CA19‐9(P=0.013)、原發腫瘤N 分期(P=0.012)、原發腫瘤是否根治性切除(P=0.000)、肝轉移瘤最大直徑(P=0.028)、肝外轉移情況(P=0.049)及化療周期數(P=0.046)是影響青年RCLM患者OS的危險因素(表3)。

表3 影響青年RCLM患者OS的單因素及多因素COX回歸分析Tab.3 Univariate and multivariate analysis of factors affecting OS in young RCLM patients

將上述有統計學意義的因素納入多因素Cox 回歸分析，結果顯示，原發腫瘤是否根治性切除(是vs.否，P=0.035)和肝轉移瘤最大直徑(≤3 cmvs.＞3 cm，P=0.041)是影響青年RCLM 患者OS 的獨立危險因素(表3)。Kaplan‐Meier生存曲線如圖2所示。

2.4 肝轉移瘤最大直徑與局部治療關系的生存分析 Kaplan‐Meier 生存曲線如圖3 所示，4 個亞組生存期存在差異(log‐rankP=0.000)。接受肝轉移瘤局部治療的兩個亞組(肝轉移瘤最大直徑≤3 cm 且接受局部治療、肝轉移瘤最大直徑＞3 cm 且接受局部治療)生存期優于未經過肝轉移瘤局部治療組，而肝轉移瘤最大直徑＞3 cm未接受局部治療組生存預后最差。

圖3 RCLM 患者肝轉移瘤最大直徑與局部治療關系的生存曲線Fig.3 Survival curve analyzing the relationship between the maximum diameter of liver metastasis and local therapy in RCLM patients

3 討 論

由于青年直腸癌患者診斷時間延誤，其肝轉移發生率明顯高于老年患者，且初始腫瘤分期較晚，嚴重影響患者的生存預后[7]。目前青年RCLM 患者的治療策略尚無統一標準，主要有包含肝轉移瘤手術切除、介入栓塞、射頻消融在內的局部治療、化療，以及免疫治療等方法。因此，探討青年RCLM患者的臨床特點、預后危險因素及選擇合適的治療策略對改善不良預后至關重要[8‐9]。

年齡是影響直腸癌患者預后的主要危險因素。Mauri等[10]認為，青年與老年直腸癌患者的臨床病理特征存在明顯差異。青年直腸癌患者往往表現為疾病進展程度更高、癌細胞分化更差、印戒細胞癌占比更高等特點。Mueller 等[11]研究顯示，根據腫瘤TNM 分期，約51.8%的青年結直腸癌患者(年齡＜50 歲)發生遠處轉移，且最常轉移至肝臟，肝轉移發生率及5 年生存期明顯優于老年患者，與Ulanja等[12]的研究結果相似。此外，青年結直腸癌患者術后復發時生存預后較老年患者更好[13]。然而，目前關于青年RCLM 患者的預后分析鮮少報道。本研究根據美國癌癥協會最新結直腸癌篩查建議[14]，將RCLM患者根據年齡分為青年組(發病年齡≤45歲)與中老年組(發病年齡＞45歲)，結果顯示，年齡是影響RCLM 患者預后的獨立危險因素，相較老年RCLM患者，青年RCLM 患者具有BMI 高、身體一般狀況可、初始腫瘤T 分期晚、原發腫瘤多合并梗阻及出血等并發癥、同時性肝轉移發生率高、肝轉移瘤直徑大等特點，但生存預后較好；進一步對青年RCLM 患者進行預后影響因素分析，結果顯示，原發腫瘤根治性切除是影響預后的主要因素。因此，在臨床實踐中，應結合青年RCLM 患者自身條件情況，積極行原發腫瘤根治性切除，解除原發腫瘤梗阻、出血等情況，可以更為安全有效地采取后續系統治療，也可能使患者在腫瘤生存期方面獲益。青年RCLM 患者雖然腫瘤初始分期較晚但總體生存預后較好，針對上述臨床發現，目前尚缺乏明確的指南及共識報道，筆者結合相關研究報道，推測可能存在以下幾個原因[15‐16]：(1)青年直腸癌患者對癌癥相關癥狀不夠重視，且結腸鏡檢查不是青年人群體檢的常規檢查項目，確診往往存在延誤，因而一經診斷往往處于腫瘤中晚期或局部進展期；(2)青年患者身體素質和營養狀況較好，更能耐受復雜手術治療和長時程的輔助放療、化療，甚至免疫治療；(3)年齡相關的免疫衰老、淋巴細胞功能異常以及系統炎癥可能導致老年RCLM 患者的預后較差。因此，進一步闡明青年RCHM 患者預后良好的機制有助于制定個性化的治療方案。

淋巴結轉移是影響RCLM 患者遠期預后的獨立危險因素[17]。Rees 等[18]分析了929 例結直腸癌肝轉移(colorectal cancer liver metastases，CRLM)肝切除術后病例，發現淋巴結陽性患者癌癥特異性生存期明顯優于淋巴結陰性患者。Acciuffi 等[19]發現，CRLM患者5、10 年生存率分別為47%、28%，5、10 年無病生存率分別為30%、20%；超過3 枚淋巴結陽性的CRLM患者OS和無病生存期明顯縮短，且疾病復發率明顯增高。相似報道指出，淋巴結分期為N2期的青年CRLM 患者較N0期患者預后差[20]。本研究進一步對RCLM患者進行淋巴結轉移分期(N0、N1、N2)，結果顯示，淋巴結轉移明顯降低了RCLM 患者的總體生存率，且隨著淋巴結轉移分期越高，總體生存率越低。

肝轉移瘤直徑大小是影響CRLM 患者預后的重要因素。Kavlakoglu等[21]報道了2004－2007年單中心的42 例肝轉移瘤治療性切除術后CRLM 患者，多因素Cox回歸分析顯示，肝轉移瘤最大直徑＞4 cm是影響CRLM 患者預后的獨立危險因素，且使CRLM 患者死亡的風險增加5.89 倍。Ma 等[22]發現，CRLM 患者肝轉移瘤數目＞4 個及肝轉移瘤最大直徑＞5 cm 與預后相關。Cao 等[23]回顧性分析了9736 例CRLM 患者，發現肝轉移瘤大小是CRLM 預后的獨立危險因素，肝轉移瘤最大直徑＞5 cm與術后無復發生存期縮短密切相關。本研究也發現，肝轉移瘤最大直徑＞3 cm明顯降低了青年RCLM患者的總體生存率。

對于RCLM 可行肝臟局部治療的患者，目前認為最有效的治療方法是原發腫瘤根治性切除聯合同期或分期肝轉移瘤切除。Afshari 等[24]回顧性分析了281例RCLM患者，多因素分析顯示，肝轉移瘤切除是RCLM 患者生存期延長的主要因素。Mariathasan等[25]報道，RCLM 患者中，接受肝轉移瘤切除術者5 年生存率為69%，未接受肝轉移瘤切除術者5 年生存率僅為12%。肝轉移瘤不可切除者的中位生存期、2 年和5 年總體生存率低于肝轉移瘤可切除者(37 個月vs.56 個月，68.5%vs.87.4%，32.9%vs.48%)，表明肝轉移瘤切除術是RCLM 患者延長生存期的主要治療策略[26]。本研究發現，青年RCLM 患者行肝臟局部治療能夠明顯延長總體生存期。在RCLM 同期行原發腫瘤根治切除與肝部分切除術時，直腸與肝臟在解剖學位置上相距較遠，手術技術要求較高，手術時間較長，且肝臟手術出血量不可預估，老年患者往往無法耐受同期手術的風險，而青年患者既往身體狀況可，往往能夠耐受直腸癌根治+肝部分切除術。

本研究針對肝轉移瘤直徑與局部治療的關系進行生存分析，結果發現，肝轉移瘤最大直徑≤3 cm且接受局部治療、肝轉移瘤最大直徑＞3 cm且接受局部治療、肝轉移瘤最大直徑≤3 cm未接受局部治療以及肝轉移瘤最大直徑＞3 cm未接受局部治療4個亞組間生存期存在明顯差異。接受肝轉移瘤局部治療的兩個亞組生存獲益明顯優于未接受肝轉移瘤局部治療組，由此推斷，肝轉移瘤局部治療在RCLM 預后中發揮更為重要的作用。肝轉移瘤最大直徑＞3 cm且接受局部治療組與肝轉移瘤最大直徑≤3 cm未接受局部治療組間生存曲線存在交叉，生存期在50個月以內肝轉移瘤最大直徑＞3 cm且接受局部治療組獲得明顯生存獲益，而后期兩組間生存曲線無明顯差異。在臨床實踐過程中，肝外出現轉移、肝轉移分布情況、身體條件不能耐受肝轉移瘤局部治療等因素使得一部分肝轉移瘤直徑≤3 cm的患者未接受局部治療。

然而，青年RCLM 患者的預后影響因素及治療方法選擇尚存在諸多不確定性，也缺乏相關指南推薦或循證學證據支持。本研究由于樣本量有限、輔助治療方案不統一、治療技術及相關藥物存在差異、回顧性研究時間跨度較大，研究結果可能存在一定偏差，有待多中心、大樣本量的回顧性研究驗證相關結果。

綜上所述，青年RCLM 患者具有BMI 高、原發腫瘤初始T 分期晚、原發腫瘤合并梗阻及出血等并發癥、同時性肝轉移以及肝轉移瘤直徑大等特點。目前，由于青年RCLM 患者診斷延誤往往導致疾病進展快、腫瘤分期晚，但因其可耐受長周期、多種類的治療途徑，因而預后相對較好。對于RCLM 患者，年齡＞45歲、原發腫瘤N分期晚、肝轉移瘤未經局部治療以及肝轉移瘤最大直徑＞3 cm 提示預后不良。因此針對這類患者應積極提倡采取多學科團隊合作綜合治療、個體化治療手段，積極爭取在原發腫瘤根治性切除情況下，綜合運用系統治療聯合肝轉移瘤局部治療的策略，為RCLM 患者特別是青年RCLM 患者提供更多的生存獲益。同時也提倡具有高危因素的青年人群能夠做到腫瘤的早發現、早治療。