新型磺酰基吲哚萘醌類化合物的合成及其光物理性質(zhì)

胥 紅, 汪 蓓, 李福裕, 肖 瑤, 黃東偉, 王繼宇1,*

(1. 中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所,四川 成都 610041; 2. 中國科學(xué)院大學(xué),北京 100049; 3. 西華大學(xué) 化學(xué)系,四川 成都 610039)

醌類化合物廣泛分布于自然界中,是許多天然藥物的有效成分,具有抗癌、抗瘧疾、抗炎和抗菌等多種生物活性[1-2],而且具有獨(dú)特的光物理性質(zhì)。目前,醌類化合物的官能化已得到廣泛研究,已有多種方式實(shí)現(xiàn)醌類化合物的烷基化、芳基化、酰基化和三氟甲基化[3-9]。研究發(fā)現(xiàn),芳基磺酰基醌類化合物及其類似物具有良好的生物活性,是大腸桿菌FABH酶的有效抑制劑,其中,2-(4-甲基苯磺酰基)-1,4-萘醌對結(jié)核分枝桿菌FABH(mTFABH)具有較好的抗結(jié)核活性(圖1)[10]。目前關(guān)于醌類化合物的直接磺酰基化生成磺酰基醌類衍生物的報(bào)道僅有2例。2014年和2016年,王大偉等[10]和黃年玉等[11]分別報(bào)道了采用Pd或Ir催化劑直接實(shí)現(xiàn)萘醌與磺酰氯的偶聯(lián),構(gòu)建了一系列磺酰基醌衍生物,如圖2(a)所示。因此,開發(fā)新的便捷、高效的方法構(gòu)建磺酰基醌衍生物具有重要意義。

圖1 一些代表性的磺酰基醌類化合物及類似物Figure 1 Several representative sulfonyl quinone derivatives and analogs

圖2 醌類化合物的直接磺酰基化Figure 2 Direct sulfonylation of quinone-compounds

在前期的研究工作中,本課題組[12]圍繞吲哚萘醌骨架構(gòu)建了多種萘醌多元化合物,其均能表現(xiàn)出獨(dú)特的光物理性質(zhì)。例如,2020年,通過鈷催化吲哚萘醌與芳胺的偶聯(lián)反應(yīng)/環(huán)化芳構(gòu)化反應(yīng)有效構(gòu)建的含氮雜萘醌多元并環(huán)化合物表現(xiàn)出良好的光物理性質(zhì),可以作為熒光探針選擇性識別甲磺酸[13]。 2021年,B(C6F5)3催化三分子串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建的萘醌吲哚并雙琥珀酰亞胺衍生物具有較高的熒光量子產(chǎn)率,可以作為比色傳感器選擇性識別碳酸鹽[14]。 2023年,B(C6F5)3催化吲哚萘醌與炔酸酯的[4+2]環(huán)化反應(yīng)構(gòu)建的醌并咔唑化合物可以通過取代基變化或官能團(tuán)轉(zhuǎn)化調(diào)控化合物的光物理性質(zhì)[15]。雖然吲哚萘醌多元并環(huán)化合物具有如此優(yōu)良的光物理性質(zhì),但是目前還沒有簡單官能化的吲哚萘醌化合物的相關(guān)光物理性質(zhì)研究,特別是磺酰基吲哚萘醌化合物的光物理性質(zhì)探究。

根據(jù)研究發(fā)現(xiàn),磺酰肼是常用的自由基前體,可以在氧化條件下選擇性生成磺酰基自由基,快速構(gòu)建C—S鍵[16]。基于此,以吲哚萘醌和磺酰肼為底物,通過金屬鹽碘化亞銅(CuI)和過氧化叔丁醇(TBHP)介導(dǎo)的氧化自由基歷程,方便快捷地構(gòu)建2-磺酰基吲哚萘醌化合物,如圖2(b)所示,并對其光物理性質(zhì)進(jìn)行初步探究。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Agilent 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為氘代試劑,TMS為內(nèi)標(biāo)); Thermo Scientific Exactive Orbitrap型高分辨質(zhì)譜儀; Hanon MP430型熔點(diǎn)儀; UNICO4802型紫外-可見雙光束分光光度計(jì); FLUROMAX-4型熒光分光光度計(jì)。

1-甲基吲哚、4-甲基吲哚、5-甲基吲哚、碘甲烷、氫氧化鉀(KOH)、二甲基亞砜(DMSO)、萘醌、氯化鉍、4-甲基苯磺酰肼、4-甲氧基苯磺酰肼、苯磺酰肼、甲基磺酰肼、碘化亞銅、過氧化叔丁醇(70%)、乙腈(CH3CN),Adamas-探索平臺。6,7-二甲基萘醌根據(jù)文獻(xiàn)合成[17-18]。其余試劑與溶劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 化合物2的合成

以1-甲基吲哚(2a)的合成為例。于30 mL反應(yīng)管中,依次加入1-H吲哚(117 mg, 1.0 mmol)、氫氧化鉀(112 mg, 1.0 mmol)和2 mL DMSO,再在攪拌狀態(tài)下滴加碘甲烷(282 mg, 2.0 mmol),于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5 h。反應(yīng)結(jié)束后,向反應(yīng)體系中加入3 mL飽和食鹽水,再用乙酸乙酯(3×3 mL)萃取,有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥,過濾,濃縮,經(jīng)柱層析純化(洗脫劑:乙酸乙酯 ∶石油醚=1 ∶5,V∶V)得淡黃色液體化合物2a,產(chǎn)率99%。

(2) 化合物4的合成

以2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(4a)的合成為例。于30 mL反應(yīng)管中,依次加入萘醌(158 mg, 1.0 mmol)、氯化鉍(31.5 mg, 0.1 mmol)和5 mL水,再在攪拌狀態(tài)下滴加1-甲基吲哚(131 mg, 1.0 mmol),于60 ℃攪拌反應(yīng)24 h。反應(yīng)結(jié)束后,冷卻至室溫,用二氯甲烷(3×5 mL)萃取,無水硫酸鎂干燥,過濾,濃縮,經(jīng)柱層析純化(洗脫劑:二氯甲烷 ∶石油醚=3 ∶1,V∶V)得淡黃色固體化合物4a,產(chǎn)率81%[12]。

(3) 化合物6的合成

以2-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6a)的合成為例。于30 mL封管中,依次加入4a(57.4 mg, 0.2 mmol)、對甲苯磺酰肼(74 g, 0.4 mmol)、碘化亞銅(0.24 mmol) 和2 mL乙腈,再滴加過氧化叔丁醇(51 mg, 0.4 mmol),于90 ℃攪拌反應(yīng)12 h。反應(yīng)結(jié)束后,冷卻至室溫,濃縮溶劑,經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑:乙酸乙酯 ∶石油醚=1 ∶5,V∶V),得黃褐色固體化合物6a,產(chǎn)率58%。

2-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6a):黃褐色固體,收率58%, m.p.87～88 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.3～8.1(m, 2H), 8.0(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.9～7.7(m, 2H), 7.6(dt,J=8.1 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.4(ddd,J=8.1 Hz, 6.8 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.4～7.3(m, 3H), 7.2(ddd,J=8.0 Hz, 6.8 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.1(s, 1H), 3.8(s, 3H), 2.4(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 183.9, 183.3, 143.9, 143.1, 137.4, 137.0, 136.0, 132.8, 132.7, 131.7, 131.3, 129.0, 126.9, 126.2, 125.5, 125.1, 124.4, 121.0, 119.7, 114.6, 109.4, 30.3, 20.6; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C26H19NNaO4S+{[M+Na]+}464.0933, found 464.0932。

2-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-(1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6b):黃褐色固體,收率32%, m.p.125～126 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.2～8.0(m, 2H), 7.9(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.7～7.6(m, 2H), 7.3～7.2(m, 3H), 7.2(d,J=1.2 Hz, 2H), 7.0(s, 1H), 3.7(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.3(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 184.0, 183.3, 143.8, 143.3, 137.1, 135.9, 135.9, 132.8, 132.7, 131.8, 131.3, 131.0, 130.6, 129.0, 127.4, 126.8, 126.2, 125.1, 124.5, 118.8, 114.1, 109.1, 30.3, 20.6, 20.3; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C27H21NNaO4S+{[M+Na]+}478.1092, found 478.1089。

2-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-(1,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6c):黃褐色固體,收率22%, m.p.89～90 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.2～8.1(m, 2H), 8.0～7.9(m, 2H), 7.8～7.7(m, 2H), 7.4～7.3(m, 3H), 7.2(d,J=1.2 Hz, 2H), 7.1(s, 1H), 3.8(s, 3H), 2.4(d,J=3.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 185.0, 184.4, 144.8, 144.4, 138.2, 137.0, 136.9, 133.8, 133.7, 132.8, 132.4, 132.1, 131.7, 130.0, 128.5, 127.9, 127.2, 126.2, 125.6, 119.9, 119.1, 115.1, 110.2, 31.4, 21.6, 21.4; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C27H21NNaO4S+{[M+Na]+}478.1094, found 478.1089。

6,7-二甲基-2-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6d):黃褐色固體,收率33%, m.p.76～77 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.0(s, 1H), 7.9(s, 1H), 7.9(s, 1H), 7.6(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.4(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.4～7.3(m, 3H), 7.3(s, 1H), 7.2(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.0(s, 1H), 3.8(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.4(s, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 184.2, 183.6, 143.8, 142.7, 137.6, 137.1, 135.9, 129.9, 129.4, 129.0, 127.2, 126.9, 126.2, 125.4, 124.4, 120.9, 119.8, 114.9, 109.4, 30.3, 20.6, 19.2; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C28H23NNaO4S+{[M+Na]+}492.1294, found 492.1245。

2-((4-甲基苯基)磺酰基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6e):黃褐色固體,收率67%, m.p.91～92 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 9.8(s, 1H), 8.1～8.0(m, 2H), 7.8～7.7(m, 4H), 7.4(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.3～7.2(m, 1H), 7.2～7.1(m, 3H), 7.0(s, 1H), 2.3(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 183.7, 182.3, 144.0, 141.1, 137.3, 136.8, 135.0, 132.9, 131.3, 131.2, 131.2, 128.9, 127.4, 126.7, 126.0, 126.0, 125.5, 125.2, 121.2, 120.0, 113.1, 111.6, 20.6; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C25H17NNaO4S+{[M+Na]+}450.0779, found 450.0776。

2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6f):黃褐色固體,收率41%, m.p.60～61 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.2～8.1(m, 1H), 8.1～8.1(m, 1H), 8.0(d,J=2.1 Hz, 1H), 7.9(d,J=2.1 Hz, 1H), 7.8～7.7(m, 2H), 7.5(dd,J=8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.4～7.2(m, 2H), 7.1(ddd,J=7.9 Hz, 6.7 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.0(s, 1H), 6.9(d,J=2.1 Hz, 1H), 6.9(d,J=2.1 Hz, 1H), 3.8(s, 3H), 3.7(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 183.9, 183.4, 162.8, 143.2, 137.3, 135.9, 132.8, 132.7, 131.7, 131.7, 131.3, 131.3, 129.3, 126.2, 125.4, 125.1, 124.3, 121.0, 119.7, 114.3, 113.6, 109.4, 54.7, 30.3; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C26H19NNaO5S+{[M+Na]+}480.0885, found 480.0882。

2-苯磺酰基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6g):黃褐色固體,收率53%, m.p.80～81 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.3～8.1(m, 2H), 8.1～8.1(m, 2H), 7.8～7.7(m, 2H), 7.6～7.5(m, 4H), 7.4(ddd,J=8.2 Hz, 6.8 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.4(dt,J=8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.2(ddd,J=8.0 Hz, 6.9 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.1(s, 1H), 3.8(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 183.9, 183.4, 143.1, 140.0, 137.5, 136.0, 132.8, 132.8, 131.7, 131.4, 130.9, 128.4, 126.8, 126.2, 125.6, 125.2, 124.4, 121.1, 119.8, 115.1, 109.5, 30.3; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C25H17NNaO4S+{[M+Na]+}450.0779, found 450.0776。

2-甲基磺酰基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6h):黃褐色固體,收率60%, m.p.68～69 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.2～8.1(m, 2H), 7.8～7.7(m, 2H), 7.6(d,J=8.1 Hz, 1H), 7.4(s, 2H), 7.3～7.2(m, 1H), 7.1(s, 1H), 4.1(s, 3H), 3.4(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 183.8, 183.4, 142.3, 137.5, 135.6, 132.9, 132.8, 131.6, 131.4, 131.2, 126.1, 125.7, 125.2, 123.9, 121.4, 119.7, 114.3, 109.7, 43.4, 30.7; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C20H15NNaO4S+{[M+Na]+}388.0625, found 388.0619。

1.3 光物理性質(zhì)測試

溶液配制:稱取一定量化合物6溶解于乙腈溶劑,配制成濃度為2.5×10-5mol·L-1的溶液。

熒光發(fā)射光譜參數(shù)設(shè)置:發(fā)射波長掃描范圍為430～800 nm,激發(fā)波長為各化合物紫外/可見光譜的最大吸收峰波長(λmax),發(fā)射狹縫寬度為5 nm,激發(fā)狹縫寬度為5 nm,靈敏度為1,掃描速率為中速。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成條件優(yōu)化

通過對磺酰基萘醌衍生物(6)的合成條件進(jìn)行優(yōu)化,結(jié)果見表1。以2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(4a)和4-甲基苯基磺酰肼(5a)為底物,于90 ℃的油浴鍋中反應(yīng)12 h,依次考察了金屬鹽、氧化劑和溶劑對磺酰化反應(yīng)的影響。首先對金屬鹽的種類進(jìn)行篩選。由表1(序號1～4)可以看出,不加入金屬鹽,該反應(yīng)不能發(fā)生;多種銅鹽都可以介導(dǎo)該反應(yīng),其中CuI的介導(dǎo)效果最佳。接著,對氧化劑進(jìn)行篩選,由表1(序號5～8)可知,當(dāng)不外加氧化劑時(shí),反應(yīng)不能發(fā)生;當(dāng)加入過氧化二叔丁基(DTBP)、過氧化氫(H2O2)和過硫酸鉀(K2S2O8)時(shí),該反應(yīng)能發(fā)生,但效果不佳;加入氧化叔丁醇(TBHP)時(shí),收率最高,因此TBHP為合適的氧化劑。最后,對溶劑進(jìn)行篩選,由表1(序號9～11)可知,以四氫呋喃(THF)、 1,2-二氯乙烷(DCE)為溶劑時(shí),該反應(yīng)也能很好進(jìn)行,只是效果略差于乙腈(CH3CN)。因此,該反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為:以CuI為金屬鹽,TBHP為氧化劑,乙腈為溶劑,于90 ℃油浴中反應(yīng)12 h。

表1 化合物6的合成條件優(yōu)化aTable 1 Optimization of synthesis conditions of compound 6

2.2 底物擴(kuò)展

在最佳反應(yīng)條件下,進(jìn)行了底物擴(kuò)展(圖3)。 2-(1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(4b)、 2-(1,4-二甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌基)-1,4-萘醌(4c)可能由于位阻較大的原因,只能以較低的收率轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物6b和6c(圖4)。 6,7-二甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(4d)也能適用于反應(yīng),能以33%收率得到目標(biāo)磺酰化產(chǎn)物6d。特別地,2-(1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌能很好地適用于該反應(yīng),能以67%收率得到目化合物6e。當(dāng)苯磺酰肼的苯基上帶有強(qiáng)給電子基團(tuán)甲氧基或不帶取代基時(shí),該反應(yīng)也能以中等收率得到磺酰化產(chǎn)物6f和6g。此外,甲磺酰肼也適用于該反應(yīng),能以較好的收率轉(zhuǎn)化為2-甲基磺酰基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,4-萘醌(6h)。通過該路線,能夠便捷地得到多種取代的磺酰基萘醌衍生物,說明該合成路線具有實(shí)際應(yīng)用的價(jià)值。

圖3 底物擴(kuò)展Figure 3 Scope of substrates

圖4 合成6a可能的反應(yīng)機(jī)理Figure 4 Possible reaction mechanism of synthesis 6a

2.3 可能的反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)已有的文獻(xiàn)報(bào)道和實(shí)驗(yàn)結(jié)果[7-8,16],以化合物6a為例,推測可能的反應(yīng)機(jī)理如圖4所示。首先,對甲基苯磺酰肼在Cu(OAc)2/TBHP的介導(dǎo)下生成磺酰基自由基A。接著,自由基中間體A對吲哚萘醌的萘醌雙鍵進(jìn)行加成生成自由基中間體B。最后,中間體B進(jìn)一步氧化生成6a。

2.4 光物理性質(zhì)分析

通過對化合物6進(jìn)行光物理性質(zhì)分析,結(jié)果如表2和圖5～6所示。該類化合物最大紫外吸收峰波長(λmax)范圍為400～420 nm,最大熒光發(fā)射峰波長(λem)范圍為462～502 nm。相較模板化合物6a,當(dāng)吲哚苯環(huán)上帶有給電子取代基甲基或苯甲酰基上帶有強(qiáng)給電子取代基甲氧基或磺酰基上直接連給電子取代基甲基時(shí),化合物6b,6c,6f和6h的最大紫外吸收峰會輕微紅移;當(dāng)萘醌苯環(huán)上帶有給電子取代基甲基或苯磺酰基的苯環(huán)上不帶取代基時(shí),化合物6d,6g的最大紫外吸收峰會出現(xiàn)輕微藍(lán)移。通過對化合物6的熒光發(fā)射光譜進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),相較化合物6a,當(dāng)吲哚N上不帶取代基(6e)或吲哚苯環(huán)上帶甲基取代基(6b或6c),以及萘醌苯環(huán)上帶甲基取代基(6d)時(shí),化合物的熒光發(fā)射強(qiáng)度大幅度減弱;當(dāng)磺酰基連接強(qiáng)給電子基甲氧基(6f)時(shí),化合物的熒光發(fā)射強(qiáng)度會增強(qiáng);但是當(dāng)磺酰基連接甲基(6g)或苯基(6h)時(shí),化合物的熒光發(fā)射強(qiáng)度會減弱。基于此,可以通過調(diào)節(jié)化合物不同位置的取代基來實(shí)現(xiàn)化合物的最大紫外吸收波長以及熒光強(qiáng)度的調(diào)控,這對具有良好光物理性質(zhì)的化合物的構(gòu)建具有重要意義。

表2 化合物6的光物理性質(zhì)Table 2 Photophysical properties of compounds 6

λ/nm圖5 化合物6a～6h 在乙腈中的紫外吸收譜圖Figure 5 UV-Vis spectra of compounds 6a～6h in CH3CN

基于前期吲哚萘醌多元并環(huán)化合物的合成與光物理性質(zhì)探究工作,本文設(shè)計(jì)了碘化亞銅/過氧化叔丁醇介導(dǎo)的氧化自由基反應(yīng),便捷地合成了8個(gè)新型的具有良好光物理性質(zhì)的磺酰基吲哚萘醌化合物(6a～6h)。該系列化合物的最大紫外吸收峰波長在400～420 nm,最大熒光發(fā)射峰波長范圍為462～502 nm,且可以通過不同位置的取代基的變換來調(diào)節(jié)化合物的最大紫外吸收波長和熒光發(fā)射強(qiáng)度。