基于微流控技術的光敏水凝膠微球的制備及應用

張翠娜 鄭東華

*項目名稱：2019年度包頭醫學院自然青苗計劃（項目基金號：BYJJ-QM 201902）。

作者簡介：鄭東華，通信作者，講師。

DOI：10.3969/j.issn.1671-489X.2024.02.112

摘? 要? 具有較高比表面積的微球結構可以作為藥物緩釋載體，水凝膠由于其良好的生物兼容性，在藥物釋放、癌癥治療方面表現突出。利用微流控技術，通過流體剪切制備形貌均一的水凝膠液滴，再通過紫外光固化可得到粒徑均一、呈單分散的光敏水凝膠載藥微球粒子，利用紫外分光光度計監測鹽酸阿霉素進行體外釋放過程。

關鍵詞? 微流控技術；光敏；水凝膠；微球；鹽酸阿霉素

中圖分類號：G642.423? ? 文獻標識碼：B

文章編號：1671-489X（2024）02-0112-04

0? 引言

微流控技術是一種可以憑借微米級通道、注射泵等微型實驗系統精確控制不同流體的技術，可用于酶催化反應、細胞操縱、腫瘤篩查和微小粒子合成等眾多生物醫學領域[1-10]，水凝膠是由帶有親水性基團（-COOH、-OH、-CONH）的水溶性單體通過聚合反應并以物理或化學交聯的方式所形成的具有三維網絡結構的高分子聚合物，能在水中或者生物體液中溶脹并能保持大量水分而不被溶解，可以作為藥物緩釋的有效載體[11]。阿霉素（圖1）是一種蒽環霉素類抗腫瘤藥物，抗菌譜較廣，已在臨床上使用了近50年，對各生長周期的肝癌、肺癌等癌細胞都有顯著的殺滅作用。目前注射給藥是臨床上常見的給藥方式，但是這種給藥方式，不僅靶向性較差，還很容易使阿霉素發生代謝失活，必須長期持續給藥[12-13]。為了提高阿霉素的靶向性及緩釋效率，降低阿霉素的毒副作用，刺激響應型藥物緩釋體系逐漸成為腫瘤治療的熱點[14]。Chen等[15]在微通道中成功制備了海藻酸鹽水凝膠微粒傳感器，它可通過光致發光機理實時監測細胞耗氧速率。胡遠渡[16]通過微流控乳化技術得到形貌可控能對藥物實現可控釋放的海藻酸鹽凝膠顆粒，通過實驗證明球形凝膠微粒較非球形微粒具有更高的藥物釋放速率。本文嘗試運用微流控技術，制備光敏水凝膠微球嘗試解決阿霉素緩釋給藥的難題。

1? 實驗材料與方法

1.1? 實驗設備/儀器信息

所用實驗儀器見表1。

1.2? 實驗試劑

所用實驗試劑見表2。

1.3? 試驗方法

1.3.1? w/o型微球的制備

水相為含有5% SDS水溶液、2% 2-羥基-2-甲基苯丙酮的PEGDA（SDS/PEGDA為1/80）溶液，油相為正十六烷，通過微通道制備w/o型液滴，紫外固化燈獲得w/o型微球。

1.3.2? 測定吸光度

室溫下，制備水相中含有靛酚藍w/o型微球。將固定數量的微球浸泡于裝有等量蒸餾水的燒杯中，分別在2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h、24 h取適量燒杯中的上層澄清液體，進行紫外吸光度測定，并繪制出標準曲線，求出其回歸方程。

精密量取0.001 g、0.003 g、0.006 g的鹽酸阿霉素，完全溶解于水相中，通過固化制成微球，并取固定數量的微球浸泡于裝有等量蒸餾水的燒杯中，放置于室溫下，分別在2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h、24 h取適量燒杯中的上層澄清液體，進行紫外吸光度測定，并繪制出標準曲線，求出回歸方程。

2? 結果與討論

2.1? w/o型液滴染色劑載藥

w/o型液滴染色劑載藥見圖2，液滴染色及其固化后的粒子見圖3。

2.2? 標準曲線的繪制

制備出的液滴形貌均一，染色均勻。固化成粒子后為變形，但是染料的分布受到紫外光照射發生偏移。實驗結果表明微球尺寸均一、分散性較好。

基于上述實驗條件，將藥物替代染料負載在液滴中。故選用兩種不同的光聚合物單體進行比較，見圖4和圖5。

從標準曲線圖6和圖7中可以看出，PEGDA400和PEGDA600的兩種水相，染色物質的吸光度隨時間的推移大致均呈現增加趨勢，說明在一定時間內，微球內的染色物質在持續釋放，且可以看出12～24 h內的釋放率較1～12 h內的釋放率有所減緩。

從圖8和圖9中可以看出，PEGDA400和PEGDA

600的兩種水相，阿霉素的吸光度隨時間的推移大致均呈現增加趨勢，說明在0～15 h內，微球釋放阿霉素的量在增加。15 h后釋放行為在減緩。

3? 結論

本實驗基于微流控技術，利用光敏聚合物材料制備分別載有染料、鹽酸阿霉素的水凝膠微球。考查微球在不同時間內的藥物釋放曲線，通過實驗結果得出，當利用微球承載藥物后，能夠使藥物在一定時間內持續釋藥，延長藥物在體外的釋放時長，相比于傳統的給藥方式，能夠一定程度上降低阿霉素的心臟毒性以及骨髓抑制等毒副作用，且微球的使用可以提高腫瘤治療的精確度，減輕對人體其他正常細胞的損害程度，為阿霉素在治療過程中的給藥方式擴展思路，但是若進一步研究在此方法基礎上的體內情況還需要臨床技術支持。

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