高尿酸血癥與心腦血管疾病的研究進展

曹紫晨 金夢龍 付真彥

尿酸(uric acid,UA)是人體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解代謝產(chǎn)物。高嘌呤飲食、體內(nèi)核酸大量分解和UA排泄障礙均可導(dǎo)致血中UA升高。隨著人們生活水平的提高,高蛋白、高嘌呤食物攝入量增加,高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)的患病率不斷上升,逐漸引起人們重視。近年來,嚴(yán)重的心血管事件,如心肌梗死、心力衰竭等的患病率上升,心血管疾病已成為全世界的首要死亡原因[1]。有流行病學(xué)研究表明,HUA可能與高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動、腦卒中等心腦血管事件有關(guān)[2]。盡管進行了廣泛的研究,但潛在的分子機制仍不明確,目前主要認(rèn)為與炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙等機制相關(guān)。本文主要對HUA與心腦血管疾病關(guān)系做一綜述。

一、尿酸的產(chǎn)生及代謝過程

UA是嘌呤代謝的終產(chǎn)物,嘌呤核苷酸80%由人體細胞代謝產(chǎn)生,20%從食物中獲得。人體內(nèi),細胞中的核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷,核苷經(jīng)核苷酸化酶作用,磷酸解生成自由的堿基,嘌呤堿基最終分解成UA,隨尿排出體外。過程大致為腺嘌呤核糖核苷酸生成次黃嘌呤,后者在黃嘌呤氧化酶作用下氧化成黃嘌呤,最后生成UA,鳥嘌呤核糖核苷酸生成鳥嘌呤,后者轉(zhuǎn)變成黃嘌呤,也生成UA[3]。最終UA由腎臟(70%)和腸道(30%)排泄(圖1)。在生理pH 7.35～7.45條件下,UA呈弱酸性,在人體內(nèi)主要以尿酸鹽的形式存在,人體血UA正常參考區(qū)間:女性為1.5～6.0mg/dl,男性為2.5～7.0mg/dl。

圖1 尿酸代謝過程

UA在人體腎臟的代謝是一個復(fù)雜的過程,主要包括腎小球濾過、腎小管分泌和重吸收,在腎的近端小管細胞中有多種轉(zhuǎn)運蛋白與代謝相關(guān)[4]。腎小球濾過的尿酸鹽通過位于腎近曲小管基底外側(cè)膜上的URAT1、GLUT9S和OAT4被有效地重吸收回血液中。OAT1/3在基底外側(cè)膜上通過利用由鈉離子-二羧酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(SLC13A3、SLC5A8)建立的濃度梯度作為陰離子/二羧酸鹽交換劑表達。BCRP、MRP4、NPT1和NPT4負責(zé)將UA從腎小管細胞排泄到尿液中(圖2)。

圖2 尿酸在腎近端小管的轉(zhuǎn)運

二、尿酸血癥

近年來,我國HUA總體患病率從2001年的8.5%增加至2017年的18.4%[5]。與高血糖、高血脂、高血壓一起嚴(yán)重威脅人類健康,成為繼糖尿病之后又一常見代謝性疾病,逐漸受到重視。HUA是指血液中UA水平升高,在我國,成人HUA的定義是正常嘌呤飲食下,非同日兩次空腹血UA水平男性血UA濃度>7.0mg/dl(420μmol/L),女性血UA濃度>6.0mg/dl(360μmol/L)。在不同國家,HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同,在美國,HUA定義為男性血UA濃度>7.0mg/dl,女性>5.7mg/dl,在日本,定義為UA濃度>7.0mg/dl,不分性別[6]。2015～2017年,我國男性和女性HUA發(fā)生率分別為23.5%和11.7%,美國的男性和女性HUA患病率分別為20.2%和20.0%,可見男性比女性更易患HUA[7,8]。UA的異常升高,其病因主要分為原發(fā)性、繼發(fā)性兩大類(圖3)[9]。

三、UA與血脂異常

血脂異常是心腦血管疾病的主要危險因素。大量研究表明,尿酸與血脂有著密切的關(guān)聯(lián),血清UA水平與血清甘油三酯(triglycerides,TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL- C)呈正相關(guān),與高密度脂蛋白膽固醇水平呈負相關(guān)[10]。UA與血脂代謝,尤其是甘油三酯代謝密切相關(guān),TG是HUA的獨立危險因素,甘油三酯的增加引起游離脂肪酸的產(chǎn)生增加,加速了三磷酸腺苷的分解,使嘌呤代謝的終產(chǎn)物即UA增加,從而導(dǎo)致了HUA的發(fā)生、發(fā)展[11,12]。然而,目前的研究大多為橫斷面研究,僅證明二者存在相關(guān)性而無法證明因果關(guān)系,仍需更多的病例對照研究或隊列研究進一步證明。另外,UA升高也會增加健康成年人患高低密度脂蛋白膽固醇血癥的風(fēng)險,且影響降脂效果[13]。

四、尿酸與心腦血管疾病的關(guān)系

1.尿酸與高血壓:高血壓與UA發(fā)病密切相關(guān),機制可能與內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、血管平滑肌細胞增殖、胰島素抵抗和RAAS系統(tǒng)激活等有關(guān)[14]。高血壓患者的HUA患病率較高,二者的關(guān)聯(lián)獨立于傳統(tǒng)的心血管危險因素,UA每升高1mg/dl,高血壓事件風(fēng)險增加1.35倍[15]。2018年以來ESH/ESC動脈高血壓指南已將血UA列為高血壓人群心血管疾病的危險因素[16]。這強調(diào)了高血壓患者監(jiān)測UA的重要性,面對血UA升高的高血壓患者,需要采取更加積極的干預(yù)措施。關(guān)于降尿酸治療,是否有獨立于降壓藥物的降血壓效果,需要進一步研究。

2.尿酸與冠心病:在內(nèi)皮功能障礙和冠狀動脈病變中,UA主要在幾個步驟中起促動脈粥樣硬化的作用:促進氧化應(yīng)激和NO的不穩(wěn)定,導(dǎo)致血管收縮和內(nèi)皮功能障礙;趨化因子的表達增加,單核細胞被募集到內(nèi)皮下層;內(nèi)皮下的巨噬細胞分化成泡沫細胞,分泌炎性細胞因子吸引更多的炎性細胞,導(dǎo)致壞死中心的形成;激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和氧化應(yīng)激促進血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell,VSMCs)的增殖和遷移;氧化應(yīng)激引起斑塊不穩(wěn)定,最終導(dǎo)致粥樣斑塊進展(圖4)[3]。

圖4 尿酸在斑塊發(fā)展中起著促進動脈粥樣硬化

大量研究表明,HUA既可以增加普通人群患冠心病的風(fēng)險,也可以顯著增加接受PCI治療的急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes,ACS)患者MACE、全因死亡以及心源性死亡發(fā)生率[17,18]。降尿酸治療可以降低心肌梗死后患者全因死亡的風(fēng)險,提示UA是冠心病的危險因素,也有研究提示高的UA水平可能會降低ACS患者接受心肌血運重建的需求,這說明UA升高可能在ACS急性期起到保護作用,但目前僅有單中心的回顧性研究,說服力不高,值得進一步深究[19,20]。

3.尿酸與心力衰竭:HUA與心力衰竭密切相關(guān),與正常人比較,HUA患者的心力衰竭患病率更高,可能的機制是心力衰竭患者的黃嘌呤氧化酶基因表達增加而升高了UA水平,UA通過氧化應(yīng)激促進炎性反應(yīng)后引起心力衰竭,且與其嚴(yán)重程度和病死率顯著相關(guān),是患心力衰竭的獨立危險因素[21]。SUA每升高1mg/ml,全因死亡率和死亡或再入院風(fēng)險的綜合終點的風(fēng)險分別顯著增加11%和12%[22]。因此,黃嘌呤氧化酶抑制劑可能通過降低UA水平和減少氧化應(yīng)激的雙重作用減少心力衰竭的發(fā)生,這可能成為治療心力衰竭的新途徑。

4.尿酸與心房顫動:近年來研究表明,高血UA水平是心房顫動的獨立危險因素,目前已提出可能與氧化應(yīng)激、炎癥和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活有關(guān)[23]。HUA患者更容易發(fā)生心房顫動,血UA水平與心房顫動發(fā)生風(fēng)險呈顯著的線性關(guān)系,血UA每增加1mg/dl,心房顫動的風(fēng)險增加21%,由此可知UA水平異常會影響心房顫動的發(fā)生,故維持合適的血清UA水平十分重要,但需要維持的最佳UA水平及血清UA與心房顫動發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)機制尚需進一步探索[24,25]。

5.尿酸與肺動脈高壓:與健康人比較,在肺動脈高壓患者黃嘌呤氧化酶的活性明顯升高,導(dǎo)致UA水平增加,UA通過激活肺上皮細胞的精氨酸酶來減少NO的產(chǎn)生,這可能是引起肺動脈高壓患者內(nèi)皮功能障礙和血管損傷的重要因素[26]。在肺動脈高壓患者中,HUA者的病死率顯著高于UA水平正常的患者[27]。這表明UA與肺動脈高壓的嚴(yán)重程度和預(yù)后存在顯著關(guān)聯(lián),因此,將UA作為肺動脈高壓的預(yù)后標(biāo)志物,并且將血UA維持在正常水平顯得十分重要,如果將肺動脈高壓患者的UA升高機制進一步研究明了,這可能為治療肺動脈高壓提供一個新的靶點。

6.尿酸與腦卒中:急性腦卒中患者的HUA患病率顯著高于正常人群,且UA水平顯著影響著腦卒中患者的預(yù)后。研究表明,升高的血UA水平與發(fā)生腦卒中風(fēng)險之間存在顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系,血UA水平每增加1mg/dl,腦卒中風(fēng)險增加約15%,隨著UA水平升高,急性腦卒中的預(yù)后會更加惡化[28,29]。這表明HUA可以成為腦卒中及其預(yù)后的一個有價值的預(yù)測指標(biāo),維持正常UA水平可能預(yù)防腦卒中的發(fā)生,但目前HUA和腦卒中之間的可能作用機制,仍然需要進一步的研究來明確。

五、降尿酸藥物治療

有效控制HUA有益于預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。臨床上常用的藥物大致分為3類:①抑制UA生成(黃嘌呤氧化酶抑制劑):如別嘌醇,非布司他;②促進UA排泄藥物:如苯溴馬隆,丙磺舒,來辛拉得等;③促進UA分解藥物(尿酸氧化酶):如拉布立酶等。有研究表明黃嘌呤氧化酶抑制劑降低了總心血管事件的風(fēng)險,這可能與改善冠狀動脈疾病患者的內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激相關(guān)[30]。用非布司他治療可將HUA患者腦、心血管和腎臟事件的綜合終點降低25%,別嘌呤醇也使心血管事件發(fā)生率降低,但二者相較,非布司他治療組的全因死亡率高于別嘌呤組[31～34]。似乎降尿酸治療有利于心血管疾病預(yù)防(表1),但目前的研究多以橫斷面研究為主,存在著樣本量小、隨訪時間較短等局限性,關(guān)于降尿酸治療是否能降低心血管事件的風(fēng)險,仍需要進行高質(zhì)量的隨機對照試驗研究[31]。

表1 部分降UA治療研究結(jié)果

六、展 望

目前,UA水平與心血管疾病具有相關(guān)性的研究已經(jīng)得到廣泛開展,通過大量流行病學(xué)研究可以明確,UA水平與心腦血管疾病密切相關(guān),UA水平升高增加了心腦血管疾病的風(fēng)險,但目前關(guān)于二者的因果關(guān)系及作用機制尚不明確,仍需進一步前瞻性隊列研究、隨機對照研究等高質(zhì)量研究。在診療過程中,應(yīng)當(dāng)提高對患者UA水平的關(guān)注度,在心血管領(lǐng)域中,升高的UA是有風(fēng)險的,而且UA水平在臨床上也易于檢測,若將UA納入常規(guī)篩查中,及時地動態(tài)監(jiān)測血清UA水平,給予早期干預(yù),將有助于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生或進展。

HUA患者人群也應(yīng)該警惕心腦血管疾病的發(fā)生,研究提示降尿酸治療有助于減低心腦血管疾病的風(fēng)險,人們應(yīng)當(dāng)意識到積極降尿酸治療的必要性。但對于是否使用降尿酸藥物來治療正常尿酸的有心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險的個體,仍需開展大型隨機對照試驗研究來驗證降UA治療的必要性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。