國產PD-1抑制劑聯合侖伐替尼治療老年晚期肝癌回顧性分析

于丹丹 王 黎 袁惠芳 潘 靜 連慧娟

原發性肝癌嚴重威脅居民生命和健康[1,2]。我國老年肝癌的發生率呈不斷上升趨勢,且預后較差[3]。雖然根治性切除術及肝動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)已經臨床證實,能夠有效改善肝癌患者的預后,具備一定療效。但在老年患者群體中,術前存在基礎疾病、術中術后并發癥發生率較高均會增加手術風險。老年肝癌患者能否從外科手段獲益,在實際臨床治療中仍有存疑,化療藥物的應用在治療老年肝癌中也存在諸多瓶頸且療效有限[4,5]。

免疫治療已成為全球治療中晚期肝癌的新方式,主要以程序性細胞死亡蛋白-1(programmed death-1, PD-1)及其配體(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)抑制劑為代表[6～8]。進口PD-1/PD-L1抑制劑如納武利尤單抗及帕博利珠單抗等陸續獲批成為治療晚期肝癌的一線、二線治療藥物,且在聯合分子靶向治療中表現出了獨特的優勢,但其存在費用高昂、可及性仍較低等問題[9,10]。近年來已有多款國產PD-1抑制劑投入臨床使用,其療效和安全性在多系統腫瘤治療領域也得到認可。本研究對鄭州頤和醫院老年晚期肝癌患者接受國產PD-1抑制劑聯合侖伐替尼治療的療效、生存、不良反應等臨床數據進行總結、分析,旨在為接受免疫靶向治療的老年晚期肝癌患者提供更多的治療經驗。

對象與方法

1.研究對象:收集2021年9月～2022年7月于鄭州頤和醫院接受國產PD-1抑制劑聯合侖伐替尼治療的37例老年(60歲以上)晚期肝癌患者的臨床資料。本研究獲得鄭州頤和醫院醫學倫理學委員會批準[倫理學審批號:2021(08)03],參與研究的所有患者均明確知情,同意參與研究,自愿簽署知情同意書。

2.納入與排除標準:納入標準:①臨床確診原發性肝癌患者;②年齡≥60歲;③美國東部腫瘤協作組評分(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體力狀況≤2分;④肝臟有≥1個可測量病灶(依據RECIST標準1.1版);⑤巴塞羅那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)C期。排除標準:①存在藥物使用禁忌;②存在重要臟器(心臟、腦、肺等)功能不全或障礙;③存在重度骨髓抑制史;④有器官移植病史;⑤伴嚴重免疫性疾病或并發癥。

3.治療方案:37例患者均接受信迪利單抗注射液治療[信達生物(蘇州)制藥有限公司,國藥準字S20180016,100mg(10ml)/瓶],每3周給藥200mg,口服甲磺酸侖伐替尼膠囊(正大天晴藥業集團股份有限公司,國藥準字H20213600,4mg,30粒/盒),患者體重<60kg,8mg/d;體重≥60kg,12mg/d。3周為1個治療周期。

4.療效評價:聯合治療過程中,每6周復查腹部磁共振(平掃+增強)和其他臟器CT(平掃+增強)。以改良實體瘤療效評價標準(Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,mRECIST)評估肝內腫瘤[11];以RECIST 1.1標準評估肝外轉移病灶(淋巴結病灶短徑≥1.5cm,轉移病灶最大徑≥1.0cm時符合可評估病灶)。客觀緩解率(objective response rate, ORR)=[完全緩解(complete remission, CR)+部分緩解(partial remission, PR)]/總例數×100%;疾病控制率(disease control rate, DCR)=[CR+PR+疾病穩定(stable disease, SD)]/總例數×100%;無進展生存期(progression-free survival, PFS)為患者開始接受免疫靶向治療直至疾病進展或死亡時間;失訪或隨訪截止仍未發生事件為刪失。根據有無進展分為未進展組和進展組。不良事件評價使用常見不良反應術語評定標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)4.03版。

5.隨訪:通過查閱住院電子病例或電話等方式進行,隨訪至患者死亡或截至2023年1月31日。

結 果

1.基本資料:老年晚期肝癌患者37例,其中,男性占28例(75.7%),女性9例(24.3%),患者年齡60～70歲,平均年齡為65.76±3.39歲;患者是否合并病毒感染、有無淋巴結轉移等詳見表1。

表1 患者基本資料與PFS預后的Kaplan-Meier分析[n(%)]

2.近期療效評價:無患者達到CR;8例(21.6%)患者腫瘤明顯縮小,達到PR水平;15例(40.6%)患者腫瘤維持穩定,達到SD水平;14例(37.8%)患者達到PD水平。ORR為21.6%,DCR為62.2%。

3.生存分析:本研究中位PFS為5.885個月(95% CI:5.374～6.397),詳見圖1。截至隨訪結束,8例患者死亡。患者PFS預后與其性別、是否存在肝硬化、肝炎病毒感染類型、肝功能分級、AFP水平、有無淋巴結轉移、有無腹腔轉移和有無肺轉移無明顯相關性(P>0.05),詳見表1。

圖1 PFS預后生存曲線圖

4.不良反應發生情況:51.4%(19/37)的患者出現不同程度的不良反應,其中2例患者發生3級高血壓,4例出現明顯蛋白尿。尚未出現4級及以上不良反應,詳見表2。

表2 患者不良反應發生情況[n(%)]

討 論

肝癌的發生是一個多階段、多因素累積作用,原發性肝癌發生率隨年齡上升而升高。老年群體機體抵抗免疫能力下降,機體應答遲緩,在疾病發生初期甚至發展中期都缺乏明顯不適的癥狀和相關陽性體征,導致就診時病期均較晚。高齡患者往往會合并基礎性疾病,無法耐受以手術、介入、化療為主的常規抗腫瘤治療手段[12～14]。隨著我國人口老齡化的出現,老年肝癌患者數量逐年增加,尋找對老年晚期肝癌治療安全、有效、可及性強的方案迫在眉睫。

近年來,PD-1/PD-L1抑制劑為主的免疫治療在晚期肝癌治療中的價值逐漸凸顯[15,16]。其主要通過阻斷PD-1/PD-L1的細胞信號轉導,削弱腫瘤細胞逃避免疫監視的能力,重建機體對肝癌細胞的識別能力,從而恢復其殺傷機制,達到治療肝癌的作用[17,18]。其中第1款被批準用于肝癌治療的PD-1抑制劑納武利尤單抗單藥治療晚期肝癌的ORR為20%,DCR為61%,中位PFS為4.0個月[19]。侖伐替尼是一種口服多酪氨酸激酶(receptor tyrosin kinase,RTK)抑制劑,既可以抑制參與腫瘤增殖的促血管生成和致癌信號通路相關RTK,包括血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)的受體PDGFR,KIT和RET,也能夠選擇性抑制血管內皮生長因子受體VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和成纖維生長因子受體FGFR1、FGFR2、FGFR3。FGFR3的激酶活性,是一個多靶點藥物。在晚期肝癌的治療中,不但可以抑制腫瘤微血管的形成,還可以在體內發揮免疫抑制作用控制腫瘤生長[20～22]。在肝癌患者治療中中位PFS優于既往常用靶向藥物索拉非尼,且侖伐替尼聯合PD-1抑制劑相較于分別使用2種單藥治療惡性腫瘤效果更好,耐受性良好。

隨著我國自主創新藥物的研發,國產PD-1不但在晚期癌癥患者中初步顯示了顯著的療效和良好的安全性,相較于價格高昂的原研藥物,其價格和醫保政策的優勢也表現出更好的臨床可及性。越來越多的國產免疫治療藥物成為治療晚期癌癥的主力軍,ORIENT-32(NCT03794440)研究發現,國產PD-1抑制劑信迪利單抗注射液聯合貝伐珠單抗生物類似藥在一線治療晚期肝癌患者中,PFS達到4.6個月[23]。

本研究結果顯示,信迪利單抗聯合國產侖伐替尼治療老年晚期肝癌患者ORR為21.6%,DCR為62.2%,腫瘤有很好的治療反應;中位PFS為5.885個月,患者也獲得了相對較好的預后。與既往進口原研PD-1抑制劑/分子靶向藥物分別比較,均能改善老年晚期肝癌患者的生存狀態和PFS。但相較以往經典的KEYNOTE-524臨床試驗(侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療肝癌)ORR為36.0%,中位PFS為8.6個月,仍存在一定劣勢[17]。筆者分析,與本研究患者臨床分期較晚、高齡患者群體合并基礎性疾病、癌癥相關并發癥較多等因素有關。

從患者臨床特征分組結果來看,患者PFS預后不受其性別、肝硬化程度、病毒性肝炎類型、肝功能分級、AFP水平、有無淋巴結、腹腔和肺轉移影響。實驗藥物均按照藥品使用說明標準劑量給予,未因患者年齡做減量處理,治療中的主要不良反應仍以疲乏、皮疹、高血壓最為常見;未出現4級及以上不良反應,且不良反應可控;不良反應的種類、發生率、發生級別相較于既往進口藥物單藥、聯合方案均無明顯增加;安全性與既往全年齡段研究相似[24]。

綜上所述,國產PD-1抑制劑聯合侖伐替尼治療老年晚期肝癌療效可,安全性好,研究多方面結果與進口藥物聯合方案比較毫不遜色,為今后我國老年晚期肝癌患者的臨床治療提供了可及性更強的“國有”方案作為選擇。本研究因病例收集時間較短,納入樣本量有限,期待今后開展大樣本量研究予以進一步證實。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。