頸總動脈交感神經網剝脫術對混合型腦性癱瘓臨床療效及血清IL-6、IL-10、TNF-α水平的影響

付亞威 張春雨 邵 將 吳俊杰 管 琪 欒新平

腦性癱瘓(cerebral palsy,CP)簡稱腦癱,是一種持續存在中樞性姿勢發育和運動障礙以及活動受限的綜合征,是由于胎兒或嬰幼兒時期腦部的非進行性損傷所致,合并智力低下、流涎、肌張力增高及軀體功能障礙等一系列臨床表現[1]。該病的發病機制尚未完全明確,其中免疫炎性細胞因子在其發病機制中的作用已有相關文獻報道。結果表明,腦性癱瘓兒童血清炎性細胞因子較正常兒童升高,且貫穿腦性癱瘓兒童的始終,并不會隨著年齡增長而有所改善,且在給予腦性癱瘓患兒干預治療后,炎性細胞因子能夠相對改善[2]。目前手術治療在腦性癱瘓治療中應用廣泛,尤以頸總動脈交感神經網剝脫術治療混合型腦性癱瘓,其手術主要機制可能為改善顱內血供、降低交感神經興奮性及減少“興奮毒性”的影響[3]。本研究以50例行頸總動脈交感神經網剝脫術治療的混合型腦性癱瘓兒童為研究對象,旨在探討手術前后腦性癱瘓兒童白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白細胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平變化及臨床癥狀改善情況,從而達到完善補充頸總動脈交感神經網剝脫術治療混合型腦性癱瘓的機制。

對象與方法

1.研究對象:選取2021年1～12月新疆醫科大學第二附屬醫院收治的50例混合型腦性癱瘓兒童作為研究對象,均行頸總動脈交感神經網剝脫術治療。50例混合型腦性癱瘓患兒中,男性31例,女性19例;年齡3～15歲,平均年齡為7.6歲。本研究通過新疆醫科大學第二附屬醫院醫學倫理學委員會批準(倫理學審批號:20160302-14),所有研究對象均由其家屬簽署知情同意書。

2.納入與排除標準:納入標準:①根據2017年JAMA Pediatrics《腦性癱瘓早期精準診斷與早期干預治療進展》中國專家解讀,符合混合型腦性癱瘓的診斷標準[4];②年齡3～15歲;③生命體征正常,經臨床評估符合手術適應證,可耐受全身麻醉手術并且可以配合臨床查體;④家屬同意手術治療,知曉研究內容并簽署知情同意書,依從性良好;⑤術后恢復良好,無發熱、感染等相關并發癥。排除標準:①非腦性癱瘓疾病引起的神經、運動發育遲緩,如脊髓型肌萎縮、營養不良、重癥肌無力、進行性肌萎縮癥等;②患可能影響炎性細胞因子變化的疾病,如感染、血液病等;③家屬或患兒不配合,臨床資料不全。

3.手術操作步驟:全身麻醉生效后,墊高肩部,頭后仰偏向對側,切口位于術側胸鎖乳突肌內緣中下1/3處,沿頸橫紋長度約3.0cm橫行切口,常規消毒鋪巾后,逐層切開皮膚、皮下組織,切開頸闊肌,順胸鎖乳突肌內側,依次順胸骨甲狀肌及肩胛舌骨肌間隙鈍性分離,打開頸動脈鞘后,暴露頸動脈,游離出頸動脈分叉部以下約4cm頸總動脈,充分暴露手術視野,于顯微鏡下環形剝脫頸總動脈外膜1周,長約4cm,其次分離迷走神經與周圍組織,孤立迷走神經,保護頸靜脈及其他神經血管,徹底止血,確認無活動性出血后,逐層關閉切口。

4.手術前后臨床癥狀觀察指標:(1)改良Ashworth痙攣評分[5]:0級:無肌張力增高;Ⅰ級:肌張力輕度增高,表現為檢測部位被動屈曲或伸展時出現卡住感和釋放感,或在關節活動范圍的最后部分出現輕微阻力;Ⅰ+級:肌張力輕度增高,表現為出現卡住感,并在其后的關節活動范圍全程內(小于總范圍的1/2)有輕微阻力;Ⅱ級:關節活動范圍的大部分出現更為顯著的肌張力升高,但尚能夠輕松地進行受累部分的被動活動;Ⅲ級:肌張力顯著升高,被動運動困難;Ⅳ級:屈曲或伸展受累部位時僵硬。(2)教師流涎(teacher drooling scale,TDS)分級:飯后1h在患兒靜息狀態下對其進行評定:①級:不流涎;②級:少量或偶爾流涎;③級:不時地流涎,整天斷斷續續地流;④級:經常流涎,但不成線;⑤級:口水流成線,常弄濕胸前衣物。(3)粗大運動功能分類系統(gross motor function classification system,GMFCS):第一程度:不受限制的步行;第二程度:受限制的步行;第三程度:使用手持的移動器材來步行;第四程度:受限制的自我移動能力,可采用電動式的移動方式;第五程度:用徒手推動的輪椅被載送。

5.材料與試劑:采集患兒術前及術后1周外周靜脈血各5ml,3000×g,離心10min。離心后取上層血清,并于-80℃冰箱保存待檢。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清IL-6、IL-10、TNF-α水平,所有試劑盒均購自上海江萊生物公司。每個標本檢測3次,取平均值為最終結果,檢測方案依據試劑盒說明操作。

結 果

1.手術前后血清TNF-α、IL-6、IL-10水平:與術前比較,術后患兒TNF-α、IL-6水平均降低,差異有統計學意義(P<0.05);IL-10水平手術前后比較,差異無統計學意義(P>0.05),詳見表1。

表1 患者手術前后IL-6、IL-10及TNF-α比較

2.手術前后改良Ashworth痙攣評分、TDS分級、GMFCS程度:與術前比較,術后改良Ashworth痙攣評分、TDS分級均改善,差異有統計學意義(P<0.05);GMFCS程度手術前后比較,差異無統計學意義(P>0.05),詳見表2。

表2 患者手術前后改良Ashworth痙攣評分、GMFCS程度、TOS分級比較[n(%)]

3.血清TNF-α、IL-6、IL-10與改良Ashworth痙攣評分、TDS分級、GMFCS程度相關性分析:TNF-α術前及術后水平與改良Ashworth痙攣評分、TDS分級呈正相關,與GMFCS程度無相關性(P<0.05);IL-6、IL-10術前及術后水平與改良Ashworth痙攣評分、TDS分級、GMFCS程度無相關性(P>0.05),詳見表3。

表3 TNF-α、IL-6、IL-10術前與術后水平與改良Ashworth痙攣評分、TDS分級、GMFCS程度相關性分析

討 論

腦性癱瘓作為一種全球性疾病,其發生率和致殘率均較高,給家庭及社會帶來了沉重負擔,對其發病機制及治療方法的研究,能夠較大改善患者的日常生活質量。目前在腦性癱瘓的多種發病機制中,當遭受感染及缺血、缺氧時,機體發生一系列免疫應答反應,升高興奮性神經遞質水平,進一步增強神經毒性從而出現及加重腦損傷,異常變化的細胞因子可對大腦發育產生損害從而可能導致腦性癱瘓[6]。目前認為,炎性細胞因子濃度異常升高可能是腦性癱瘓神經組織損傷的中間介質。研究表明,腦性癱瘓高危因素新生兒的血清炎性細胞因子水平異常升高,腦性癱瘓兒童血清中炎性細胞因子水平也高于健康同齡人[7]。因此,炎性細胞因子的高水平表達在腦性癱瘓早期過程就會出現,并且會持續存在。

在腦缺血缺氧或感染等導致中樞神經系統損傷后,刺激中性粒細胞及淋巴細胞導致TNF-α釋放增加,使中性粒細胞、淋巴細胞及單核細胞與血管內皮細胞表面的黏附因子表達增加,提高血管內皮細胞活性,改變血-腦脊液屏障通透性,從而炎性細胞因子更易到達神經組織內,引起小膠質細胞溶解及髓鞘損傷;同時血管內皮細胞活化后,腦組織內NO、前列腺素等分子釋放,促使活化的淋巴細胞穿過血-腦脊液屏障,在腦內引起少突膠質細胞破壞繼而導致腦白質損傷[8, 9]。

本研究結果顯示,手術前后TNF-α水平均與改良Ashworth痙攣評分及TDS分級呈正相關,說明TNF-α水平越高,臨床癥狀越嚴重,這在一定程度上可反映TNF-α水平越高臨床癥狀越嚴重,并且動態觀察TNF-α水平也能為改進治療方式提供依據。IL-6作為體內最常見的炎性細胞因子之一,其作用機制廣泛。在腦性癱瘓中發揮的機制在于腦損傷后局部腦血流方式改變,加重缺血、缺氧,少突膠質細胞祖細胞經IL-6誘導轉化為星形膠質細胞,引起白質髓鞘化[6]。炎性細胞因子異常釋放增多會促進興奮性氨基酸、一氧化氮合酶和自由基的釋放,對神經元產生毒性作用;炎性細胞因子水平升高會引起體內凝血系統改變,導致血小板活化聚集及內皮細胞損傷,導致血栓形成,引起局部或大面積缺血缺氧后損傷腦白質神經元[10, 11]。

當機體缺血缺氧及其他導致神經損傷性疾病時IL-6、TNF-α等促炎性細胞因子升高,機體啟動免疫調節反應以應對損傷,抗炎性細胞因子則被釋放來限制持續或過度的炎性反應,從而發揮內源性神經保護和神經營養作用[6]。IL-10作為體內重要的抗炎性細胞因子,表達水平上調,抑制巨噬細胞和樹突狀細胞分泌IL-6和TNF-α,從而減輕組織損傷;也可以通過促進自然殺傷細胞和CD8+T細胞的增殖和活性,以及促進B細胞的生存、增殖、分化和抗體產生來刺激免疫反應,在促炎攻擊后的小膠質細胞中起到保護作用[12～14]。

目前腦性癱瘓治療方法尚無確切規范,主要以藥物、康復、手術為主。混合型腦性癱瘓是兩種及以上類型腦性癱瘓同時存在,其臨床癥狀嚴重,治療方法復雜,預后差。頸總動脈交感神經網剝脫術最開始用于缺血性疾病,現已熟練運用到腦性癱瘓的外科治療中,起效快且效果穩定[15]。1986年陳軒等采用頸總動脈外膜周圍交感神經網剝脫切除術治療110例腦性癱瘓[16]。近年來,手術治療對混合型腦性癱瘓癥狀改善效果明顯,且對于混合型腦性癱瘓目前手術方式只有頸總動脈交感神經網剝脫術[3]。新疆醫科大學第二附屬醫院作為國家明天計劃腦性癱瘓治療中心,開展此術式已逐漸成熟,并取得了一定療效。

流涎和肢體痙攣是混合型腦性癱瘓兒童最常見的臨床癥狀,對患兒吞咽功能、言語功能及肢體活動均有一定影響[17,18]。GMFCS程度是腦性癱瘓功能分類中最成熟的評估方法,能快速簡單反映腦性癱瘓兒童日常活動能力的綜合功能評定[19,20]。本研究結果顯示,頸總動脈交感神經網剝脫術后改良Ashworth痙攣評分、TDS分級均較術前改善,血清IL-6及TNF-α水平均較術前降低。提示頸總動脈交感神經網剝脫術治療腦性癱瘓效果確切,可明顯改善流涎及痙攣程度,降低IL-6及TNF-α,抑制炎性反應。可能機制為通過切除頸總動脈外膜及周圍交感神經網,減弱交感神經興奮性,同時間接提高迷走神經興奮性,可使腦血管相應擴張,增加大腦血供來改善腦缺血、缺氧狀態,使處于一些臨近狀態或受損神經元恢復相應功能,引起局部腦分泌及代謝發生改變,由缺血、缺氧引起的炎性細胞因子釋放減少,加速炎性細胞因子代謝,減弱前列腺素、NO等對神經元毒性,凝血系統改善,進一步改善大腦功能。

有研究顯示,通過對比手術治療前后經顱彩色多普勒超聲發現,大腦中動脈血液流速及血流量較前均有不同程度增加,并且隨著時間延長,臨床療效仍有不斷提高趨勢[3,21]。同時交感神經網剝脫并行迷走神經孤立后,可進一步提高迷走神經興奮性,改善由交感神經過度興奮導致的肌肉興奮性增加,從而改善肢體痙攣及流涎癥狀。但手術后抗炎性細胞因子IL-10變化差異無統計學意義,考慮時間較短,機體免疫調節系統進一步反饋性改善作用發揮較晚,應進一步延長觀察時間。GMFCS是作為評估腦性癱瘓患兒嚴重程度分級的重要方法,通過肌力、肌張力及髖膝踝關節活動度等綜合評估而成。腦性癱瘓患兒手術前后GMFCS程度比較,差異無統計學意義,考慮可能原因為本研究僅收集術后1周的血清樣本及術后1周GMFCS程度數據,行頸總動脈交感神經網剝脫術后1周可改善大腦血供、交感神經效應及影響體內細胞因子變化,尚不能夠對肌力及關節活動度等產生影響,但頸總動脈交感神經網剝脫術對患兒GMFCS程度的遠期作用尚有待于研究考證,應術后進行長期隨訪。

綜上所述,頸總動脈交感神經網剝脫術治療混合型腦性癱瘓療效確切,可有效降低體內炎性細胞因子水平,進而改善臨床癥狀,尤其在改善肢體痙攣及流涎方面效果顯著,值得在臨床中進一步推廣。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。