術中靜脈注射不同劑量的艾司氯胺酮對乳腺癌患者術后焦慮、抑郁的影響

季 濤 劉 蘇 蘇高偉 吳南玲 王瑤琳 陳秀俠

乳腺癌已成為位居全球發生率第1位的癌癥[1]。研究表明,大約40%的乳腺癌患者圍術期存在焦慮或抑郁,處理不當會增加患者術后不良反應的發生率,降低患者免疫功能,延長住院時間[2～5]。早期干預,減輕患者的焦慮抑郁情緒,有利于減少患者術后并發癥的發生。艾司氯胺酮作為氯胺酮的右旋異構體,因其較氯胺酮效價更高,不良反應更少而越來越多的用于抗抑郁治療[6, 7]。迄今為止,尚鮮有研究報道艾司氯胺酮在乳腺癌患者術后焦慮治療中的應用。本研究通過在乳腺改良根治術中應用不同劑量艾司氯胺酮,觀察其改善患者術后焦慮抑郁的效果,探索最佳治療劑量。

資料與方法

1.一般資料:本研究經徐州醫科大學附屬醫院醫學倫理學委員會批準(倫理學審批號:XYFY2022-KL066-01),在中國臨床試驗中心注冊(ChiCTR2100051169)。所有患者或家屬均于術前簽署知情同意書。選擇徐州醫科大學附屬醫院2022年2～11月擇期全身麻醉下行乳腺癌改良根治術患者96例,患者年齡18～60歲,ASA分級Ⅰ～Ⅱ級,術前無睡眠障礙且簽署知情同意書并愿意接受隨訪者。排除標準:①術前存在明顯的心臟、肺、肝臟、腎臟功能異常者及凝血功能異常者;②既往青光眼病史患者;③存在語言理解障礙、精神疾病等不能配合的患者;④既往長時間服用抗抑郁藥亦或者是鎮靜藥者;⑤未經治療或治療不足的甲狀腺功能亢進患者;⑥艾司氯胺酮禁忌證患者(動脈硬化、冠心病、心功能不全、肺心病、肺動脈高壓);⑦既往乳腺手術史。剔除標準:①患者術中出現嚴重不良反應如術中大出血等;②手術時長≥3h;③在隨訪過程中接受其他臨床試驗。

2.麻醉方法:按隨機原則將患者分為艾司氯胺酮L組(0.15mg/kg)、M組(0.30mg/kg)、H組(0.50mg/kg)和C組(生理鹽水組),每組各24例,根據患者體重抽取藥物稀釋成10ml,對照組給予等量的0.9%氯化鈉溶液。所有患者術前禁水、禁食,入室后監測生命體征、開放靜脈通路。預充氧后靜脈依次注射咪達唑侖0.05mg/kg、依托咪酯0.3mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg、羅庫溴銨0.6～1.0mg/kg,L組靜脈注射0.15mg/kg艾司氯胺酮;M組靜脈注射0.30mg/kg艾司氯胺酮;H組靜脈注射0.50mg/kg艾司氯胺酮;C組靜脈注射等量0.9%氯化鈉溶液。2～3min后喉罩置入行機械通氣。靜脈泵注丙泊酚2～5mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.3μg/(kg·min)、吸入七氟烷濃度1%～2%使BIS維持在40～60之間。術中維持血壓和心率為在基礎值±20%,依據需要使用血管活性藥物。術畢前30min停七氟烷吸入,手術結束時停用其他維持藥。術畢轉入麻醉后監測治療室(postanesthesia care unit,PACU),待患者完全蘇醒達到拔管指征后拔除喉罩,達到出PACU標準時送回病房。

3.觀察指標:術前記錄患者一般資料(性別、年齡、BMI、ASA分級、病史等),記錄患者術前1天(D1)、術后1天(D2)、術后3天(D3)、術后5天(D4)、術后7天(D5)的狀態焦慮量表(state anxiety scale,SAI)評分、蒙哥馬利抑郁量表(montgomery depression scale,MADRS)評分;記錄術中患者瑞芬太尼使用量、去氧腎上腺素使用量、手術時長、手術結束至拔管時間;記錄PACU停留時間、術后譫妄、惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡以及病房鎮痛補救情況。

結 果

1.4組患者一般資料比較:4組患者年齡、體重指數(body mass index,BMI)、ASA分級、高血壓、糖尿病比較,差異無統計學意義(P>0.05, 表1)。

表1 4組患者一般資料比較

2.4組患者臨床特征資料的比較: 4組患者手術時間、拔管時間、去氧腎上腺素用量及在PACU的停留時間比較,差異無統計學意義(P>0.05)。H組瑞芬太尼用量較其他3組減少(P<0.05,表2)。

表2 4組患者臨床特征資料比較

3.4組患者不同時間點各項指標的比較:D1、D2、D4、D5時各組SAI評分差異無統計學意義;D3時,H組較其他3組有更低的SAI評分(P<0.05);與D1時比較,C組、L組、M組的D4、D5時SAI評分明顯下降(P<0.05);H組D3、D4、D5時SAI評分下降(P<0.05);D3、D4時H組MADRS評分較另外3組降低(P<0.05);與D1時比較各組的MADRS評分隨著時間的延長逐漸下降(P<0.05),差異有統計學意義(表3)。

表3 4組患者不同時間點各指標評分比較分)

4.4組患者術后不良反應發生率比較:4組患者術后譫妄、惡心、嘔吐、補救鎮痛、頭暈嗜睡、發熱等不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05,表4)。

表4 4組患者術后不良反應發生率[n(%)]

討 論

目前關于術后焦慮、抑郁的治療主要包括藥物治療及行為認知療法。藥物療法往往具有惡心、嘔吐、食欲改變等不良反應,有時甚至造成呼吸、循環抑制以及耐藥性的增加[8]。行為認知療法具體療效不夠確切,只能作為乳腺癌患者術后焦慮的輔助治療。研究發現艾司氯胺酮主要通過阻斷NMDA受體通道,參與突觸傳遞及可塑性信號的調控,補充因焦慮、抑郁消耗的突觸數量從而達到快速的抗焦慮、抑郁作用[9,10]。

Falk等[11]回顧性研究發現晚期癌癥患者的姑息治療中單次靜脈注射艾司氯胺酮可有效改善患者的焦慮抑郁,且以緩解焦慮為主。本研究發現,H組患者在術后第3天時較其他各組有更低的SAI評分(P<0.05),此外與D1時比較,C組、L組、M組在D4、D5時SAI評分明顯下降(P<0.05),而H組在D3、D4、D5時SAI評分下降(P<0.05),表明H組在術后第3天時SAI評分就較術前開始下降,而C組、L組以及M組在術后第5天才開始下降。

Franz 等[12]給予難治性抑郁癥患者0.2～0.4mg/kg艾司氯胺酮靜滴后2h,患者抑郁癥狀緩解,并持續到術后3天。另有研究顯示艾司氯胺酮的抗抑郁作用可持續1周甚至1個月[13,14]。隨訪了術后患者第1天、第3天、第5天以及第7天的抑郁評分,發現H組的患者,術后第3天和第5天時較其他3組具有更低的抑郁評分,說明0.5mg/kg艾司氯胺酮可以改善患者術后早期的抑郁癥狀。但在本研究中,術后1周時各組的抑郁評分比較,差異無統計學意義(P>0.05),這與既往研究結果相似[15]。但這并不能排除圍術期使用艾司氯胺酮治療術后抑郁的可能性。隨著時間的推移,即使不加干預,患者的抑郁心理也會逐漸減輕,其次乳腺癌患者隨著術后放化療的進行,也有可能導致后期觀察到的艾司氯胺酮的抗抑郁作用減弱。

本研究發現,4組患者手術時長、拔管時長、PACU滯留時間以及術中血管活性藥物的使用情況無差異,這與王雪力等[16]研究結果不同,可能與乳腺改良根治術相較于其他手術較為簡短,麻醉藥物很少有蓄積有關。此外本研究發現,0.5mg/kg艾司氯胺酮有助于減少術中阿片類藥物的使用,更有助于患者術后蘇醒。近年來研究表明,疼痛和抑郁密切相關[17]。疼痛會改變海馬體和前額葉皮質的突觸連接,以及改變來自腹側被蓋區域的多巴胺信號,從而引起抑郁。本研究發現H組的艾司氯胺酮雖然能改善患者術后抑郁,但相較于其他組并未較少術后的鎮痛補救的次數,這有可能與本研究的樣本量較小以及乳腺改良根治術手術創傷較小有關。

既往研究顯示,術中靜注一定劑量的艾司氯胺酮可能會增加術后惡心、嘔吐的發生率,但臨床作用值得商榷,因為不同類型的手術由于刺激的不同,以及需要維持的腹內壓不同,術后惡心、嘔吐的發生率也不同。本研究發現,術中靜注艾司氯胺酮與對照組比較并不能增加術后惡心、嘔吐、譫妄、頭暈、發熱等不良反應的發生率,這可能與術中較少的阿片藥物使用有關。

艾司氯胺酮靜脈注射的生物利用度為100%,臨床上常用的艾司氯胺酮靜脈注射方案是在麻醉誘導前或切皮前靜脈注射艾斯氯胺酮0.5～1.0mg/kg,麻醉維持0.5～3.0mg/(kg·h)[18]。既往多項研究證實該方案可以安全地應用于臨床,未出現嚴重的中樞神經系統和心血管損害事件,因此本研究中的艾司氯胺酮使用劑量被認為是安全的。本研究存在一定的局限性:①只評估了術后1周焦慮、抑郁情況,未能隨訪更長時間;②未對患者的術前焦慮、抑郁嚴重程度進行分層分析;③本研究作為一個單中心的試驗,臨床證據可能較弱,因此本研究所得到的結論還需要開展更大樣本量、多中心、前瞻性的研究予以進一步證實。

綜上所述,術中靜脈注射0.5mg/kg艾司氯胺酮可以更加安全、有效地應用于乳腺改良根治術的患者,減輕患者術后早期的焦慮、抑郁,減少圍術期阿片類藥物使用,且不增加術后不良反應的發生率。