依達拉奉聯合奧拉西坦治療急性腦梗死療效與安全性的Meta分析

廉 帥 馬忠良 劉 揚 張 艷 張翔宇 薛孟周

急性腦梗死(acute cerebral infarction, ACI)是指腦部供血動脈由于動脈粥樣硬化或血栓堵塞造成血管管腔狹窄,腦部血液灌注不足,最終引起腦組織缺血、缺氧甚至壞死,是常見的神經系統危重癥,具有高發生率、高致殘率、高病死率的特點[1]。患者發生急性腦梗死后,病灶周圍迅速發生離子失衡、神經炎性反應、免疫細胞異常激活等病理生理學變化,活化的小膠質細胞及T細胞產生大量自由基造成急性腦損傷[2]。

依達拉奉是一種自由基清除劑,可緩解腦水腫,抑制遲發性神經元死亡,改善急性腦梗死患者預后[3]。奧拉西坦是促智藥物,通過減輕血-腦脊液屏障功能障礙和抑制神經元凋亡來預防缺血性腦卒中,并促進認知功能恢復[4]。有研究證實依達拉奉和奧拉西坦各自在ACI的臨床治療中取得良好療效,兩藥的聯合應用在急性腦梗死患者中更是顯示出優于單藥的治療效果[5]。然而目前仍未有Meta分析對兩藥聯合治療ACI的效能進行評估。因此,本研究旨在運用Meta分析方法評價依達拉奉與奧拉西坦聯合用藥治療ACI的療效與安全性,為臨床決策提供更多循證醫學證據支持。

資料與方法

1.檢索策略:計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)、中國知網、萬方數據知識服務平臺和維普網等數據庫,英文檢索詞包括Cerebral infarct、Oxiracetam、Edaravone等,中文檢索詞包括奧拉西坦、依達拉奉、腦梗死等,應用布爾邏輯運算符對上述檢索詞自由組合。以萬方數據服務平臺為例,檢索式為“題名或關鍵詞:(奧拉西坦) and 題名或關鍵詞:(依達拉奉) and 題名或關鍵詞:(梗死)”,檢索時間為自建庫至2022年10月27日,語種限定為中文和英文。

2.納入標準:①相關的國內外隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT);②患者符合急性腦梗死診斷標準,經影像學等檢查明確診斷,對研究知情同意[6, 7];③在常規治療基礎上,觀察組為依達拉奉與奧拉西坦聯合用藥,對照組為依達拉奉單獨用藥;④結局指標包括美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評分、Barthel指數、總有效率和不良反應中的至少一種。

3.排除標準:①非RCT,非中英文或無法獲取全文的文獻;②重復發表或數據重復;③文獻數據不完整或有明顯錯誤。

4.文獻篩選與數據提取:兩名研究者分別獨立篩選文獻并導入EndNote X9去重,剔除不符合標準的文獻,如遇分歧和第3人商討。提取資料包括:①第一作者、發表年份、樣本量、年齡等基線資料;②干預措施,藥物劑型、療程等;③結局指標:NIHSS評分從意識水平、肢體運動、眼球活動等11個方面評估腦卒中神經功能缺損,得分越高,損傷程度越重;Barthel指數從10個方面評定日常生活能力,分值與日常生活獨立性呈正相關;不良反應發生率是急性腦梗死患者治療隨訪期間發生不良反應的比例;臨床療效判定基于現有標準,基本痊愈:功能缺損評分減少91%～100%,病殘程度0級;顯著進步:功能缺損評分減少46%～90%,病殘程度為1～3級;進步:功能缺損評分減少18%～45%;總有效率(%)=(痊愈+顯效+有效)/總例數×100%[8]。

5.文獻質量評價:采用Cochrane系統評價手冊5.1.0中的偏倚風險評估工具對納入文獻的偏倚風險進行評價,評價內容主要包括隨機序列產生、是否采用盲法、結局數據完整性、分配隱藏、選擇性報告、其他來源的偏倚,最終做出“低偏倚風險”、“偏倚風險不清楚”、“高偏倚風險”的判斷[9]。由兩位評價員各自獨立評估納入文獻并對結果交叉核對,如有分歧討論解決或請第3人裁決。

6.統計學方法:使用RevMan5.4軟件分析數據,二分類變量用風險比(risk ratio,RR)或比值比(odds ratio,OR)和95%置信區間(confidence interval,CI)表示,連續性變量用均數差(mean difference,MD)和95% CI表示。使用I2檢驗分析研究結果的異質性,若I2≤50%且P≥0.1, 異質性較低,采用固定效應模型;若I2>50%且P<0.1,此時存在中度或高度異質性,采用隨機效應模型;如果仍存在較高異質性則進行敏感度分析,使用漏斗圖分析發表偏倚,以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.文獻檢索結果和納入研究基本特征:對檢索獲得的文獻逐步篩選,最終納入9篇[5,10～17]RCT進行Meta分析,共涉及887例ACI患者,其中觀察組448例,對照組439例,共有589例患者應用奧拉西坦注射液,298例患者應用奧拉西坦膠囊。篩選詳細流程詳見圖1,納入研究的基本信息詳見表1。

表1 納入研究基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

2.納入研究質量評價:納入的9篇研究中有5篇[5, 10, 13, 15, 16]采用隨機數字表法進行隨機分組,4篇報道隨機分組但未明確具體隨機方法[11]。所有研究均未提及分配隱藏和試驗者、受試者、評價者盲法,無失訪,偏倚風險詳見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險圖

圖3 偏倚風險總結圖

3.臨床療效評價

(1)總有效率:共有7項[5,11～13,15～17]研究報道了總有效率,各研究無明顯異質性(I2=0),采用固定效應模型進行合并分析。Meta分析結果表明,觀察組總有效率高于對照組,差異有統計學意義(OR=4.66,95% CI:2.74～7.93,P<0.001),詳見圖4。

圖4 總有效率比較

(2)NIHSS評分:納入的9項研究均報道了NIHSS評分[5, 10～17],根據不同用藥劑型進行亞組分析,其中6項研究的觀察組為依達拉奉注射液與奧拉西坦注射液聯合用藥[11～13, 15～17],即注射液組,另外3項研究的觀察組為依達拉奉注射液與奧拉西坦膠囊聯合用藥[5,10,14],即膠囊組。兩亞組和合并后的研究均存在較高異質性(I2分別為93%、92%和94%),故采用隨機效應模型進行分析。注射液組中觀察組NIHSS評分顯著低于對照組(MD=-4.47,95% CI:-6.37～-2.57,P<0.001),膠囊組中觀察組NIHSS評分顯著低于對照組(MD=-7.07,95% CI: -10.34～-3.81,P<0.001),兩亞組合并后NIHSS評分仍顯著低于對照組(MD=-5.28,95% CI: -6.42～-4.13,P<0.001),差異有統計學意義,詳見圖5。

圖5 NIHSS評分比較

(3)Barthel指數:共有4項[12～15]研究報道了Barthel指數變化情況,各研究之間存在較高異質性(I2=79%),采用隨機效應模型合并分析。Meta分析結果顯示,觀察組患者的Barthel指數明顯高于對照組(MD=14.57,95% CI:8.58～20.56,P<0.001),結果比較差異有統計學意義,詳見圖6。

圖6 Barthel指數比較

4.不良反應發生率:有4項[5,12～14]研究報道了不良反應發生率,研究間異質性較低(I2=0),采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果表明,觀察組和對照組之間不良反應發生率比較,差異無統計學意義(RR=1.11,95% CI: 0.63～1.95,P=0.72),詳見圖7。

圖7 不良反應發生率比較

5.敏感度分析:NIHSS評分和Barthel指數分析的納入研究均存在較高異質性,對其進行敏感度分析。NIHSS評分中逐一剔除單篇納入文獻后對合并效應并無明顯影響,提示結果穩健。NIHSS評分亞組分析中,注射液組排除許紅等[16]、陸秀芬等[13]的研究,膠囊組排除馮雪等[5]的研究后,異質性均顯著下降(I2分別為48%、39%),詳見圖8。Barthel指數的分析中,排除馬奔等[14]的研究后,異質性顯著下降(I2=9%),詳見圖9,結果提示這幾篇排除的研究可能分別是各組的異質性來源。

圖8 NIHSS評分排除文獻后比較

圖9 Barthel指數排除文獻后比較

6.偏倚性分析:用漏斗圖分析兩組總有效率的發表偏倚,各散點在漏斗圖內基本均勻對稱分布,提示無明顯發表偏倚,結果可信度較高,詳見圖10。

圖10 總有效率漏斗圖

討 論

急性腦梗死是危害人類健康的殺手,占全部腦卒中的70%～80%,在亞裔和非裔人群中發生率高于其他人群,高血壓、糖尿病、高脂血癥、抽煙、高齡等均是其危險因素[1]。發生急性腦梗死后,由于動脈粥樣硬化或血栓等腦血管病變導致腦部供血不足,造成局部缺氧和腦組織損傷,從而引起神經功能缺損,患者多表現為偏癱、失語、智能下降等臨床癥狀。腦部缺血性損傷同樣可以引起血-腦脊液屏障破壞、神經炎癥和氧化應激,產生的大量活性氧和活性氮及炎性細胞因子在缺血區域能夠激活自噬、壞死、凋亡等通路加重神經損傷[18]。

目前認為,清除自由基是治療ACI的重要方面。依達拉奉作為一種抗氧化劑,被證實能夠清除羥基、超氧自由基,減輕腦水腫,抑制神經元死亡和脂質過氧化,在ACI的治療中起到良好的神經保護作用,并且依達拉奉治療急性腦梗死在中國收到良好的成本效益,經濟性較高,更容易為患者接受,在臨床上已得到廣泛應用[3,19, 20]。但由于依達拉奉可能會引起肝功能異常、血小板減少癥等不良反應,部分西方國家對批準其用于臨床治療較為慎重[21,22]。奧拉西坦屬于吡拉西坦類似物,能夠穿過血-腦脊液屏障,在人體中具有良好的耐受性和安全性,是富有前景的促智藥物[23]。趙宗剛等[24]研究表明,奧拉西坦可激活HIF-1α/AMPK/HSP70通路縮小梗死面積,改善神經缺損癥狀。此外,奧拉西坦通過減輕神經元和白質損傷改善空間學習和記憶障礙,在大腦皮質低灌注區域具有調節ATP代謝、谷氨酰胺和抗氧化劑的功能[25]。諸多研究表明,依達拉奉與奧拉西坦聯合用藥,在ACI的治療中能夠改善患者神經缺損癥狀和預后,起到良好的協同效果[5,10～17]。

本Meta分析結果表明,與依達拉奉單獨用藥比較,依達拉奉聯合奧拉西坦治療ACI的患者NIHSS評分顯著下降,總有效率和Barthel指數顯著升高,差異有統計學意義。安全性評價方面,兩組的不良反應發生率比較,差異無統計學意義,這表明奧拉西坦與依達拉奉聯合用藥治療ACI比依達拉奉單獨用藥療效更好,安全性相當。敏感度分析中,通過逐步剔除異質性較高的文獻,能夠將異質性下降至可接受范圍并找到其來源。

本研究對依達拉奉聯合奧拉西坦治療ACI的療效與安全性進行Meta分析,存在一定局限性:①納入的9篇研究均在中國進行,來源較為單一,許多國家可能出于對循證證據可靠性和藥物不良反應的擔憂,未批準依達拉奉用于臨床治療ACI,因此聯合用藥的研究數量少,此外語種限定為中英文可能造成檢索偏倚,遺漏部分符合要求的文獻;②多數研究未告知分配隱藏和盲法,對結果可靠性可能有一定影響;③不同研究中患者基線資料的差異如病情嚴重程度、年齡等可能會造成偏倚,影響結果的準確性;④奧拉西坦注射液來自不同廠家,患者服藥方法也不完全相同,這可能是異質性的部分來源。

值得注意的是,依達拉奉的臨床療效,尤其是較多的不良反應,是影響該藥物目前尚未在西方國家廣泛應用的重要考慮因素。本研究在安全性評價方面,分析比較了兩種治療方案的不良反應發生率,不良反應分析指標偏少,因此應對本研究安全性結論持謹慎態度。未來還需對該藥常見且危害性較大的不良反應如急性腎衰竭、彌散性血管內凝血等指標進行細致的評價,并且在大范圍應用后及時監測評估,以期為該藥的安全應用提供更多依據,早日造福患者。

綜上所述,依達拉奉聯合奧拉西坦治療ACI可以顯著降低NIHSS評分,提高Barthel指數和總有效率,且療效優于依達拉奉單獨用藥,安全性相當,這為兩藥聯合治療ACI增添了新的循證醫學證據。但由于研究的局限性,未來研究需對依達拉奉的安全性指標進行更為全面的評價,期待今后開展大樣本量、多中心、高質量的隨機對照研究為臨床決策提供支持。