石奕虹 李 晶 王 敏

缺血性腦卒中又稱腦梗死(ischemic stroke, IS),已經(jīng)成為嚴(yán)重危害國民健康的疾病之一,是世界范圍內(nèi)成人致殘的首要病因[1]。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一種含巰基的非蛋白原氨基酸,是由體內(nèi)蛋氨酸去甲基化產(chǎn)生的代謝中間體,其對(duì)于維持細(xì)胞周期進(jìn)展和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)等過程十分重要[2]。目前,根據(jù)Hcy檢測(cè)水平,Hcy>15μmol/L可診斷為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia, HHcy)。近年來,研究者普遍認(rèn)為HHcy是發(fā)生腦梗死的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。有研究明確指出HHcy可使腦梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提升2～3倍,其作用機(jī)制為高水平Hcy會(huì)損害內(nèi)皮細(xì)胞,使血管收縮、平滑肌增殖,產(chǎn)生氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng),并增加纖維蛋白原的產(chǎn)生,導(dǎo)致凝血功能異常和血小板功能障礙等[4, 5]。但目前國內(nèi)外少見關(guān)于高同型半胱氨酸血癥腦梗死患者臨床癥狀特征的相關(guān)研究。因此,本研究旨在探討HHcy可能帶來的癥狀特征和疾病特點(diǎn),從而為IS的防治提供新思路。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:本研究的患者病歷信息來源于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)渡云數(shù)據(jù)庫,疾病的診斷、數(shù)據(jù)的錄入與統(tǒng)計(jì)分別由3人獨(dú)立完成。回顧性選擇天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸科病房2021年1月～2022年1月收治的IS患者資料,選取入院第1天檢測(cè)過血Hcy水平的IS患者共237例。根據(jù)血Hcy水平,將血Hcy水平<15μmol/L的患者作為血同型半胱氨酸正常腦梗死組(N組),共151例,Hcy水平為12.20(10.70,13.46)μmol/L,其中男性75例,女性11例,患者平均年齡為63.64±8.80歲。將血Hcy水平≥15μmol/L的患者作為高同型半胱氨酸血癥腦梗死組(H組),共86例,Hcy水平為18.28(16.57,20.62)μmol/L,其中男性105例,女性46例,患者平均年齡為61.15±8.70歲。本研究通過天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn){倫理學(xué)審批號(hào):TYLL2020[K]字07}。

2.納入標(biāo)準(zhǔn):①患者均符合《中國腦卒中防治2020》概要的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)并通過CT和(或)MRI證實(shí)為急性腦梗死[6];②單側(cè)肢體障礙并伴有神經(jīng)功能缺損的患者;③病例資料完整;④入院前1個(gè)月內(nèi)未服用過葉酸(folic acid,FA)和其他影響Hcy的藥物。

3.排除標(biāo)準(zhǔn):①合并癌癥、自身免疫系統(tǒng)疾病、急性感染等嚴(yán)重疾病者;②既往有IS或腦出血病史者;③年齡>75歲者;④雙側(cè)上下肢入院肌力5級(jí)或NIHSS評(píng)分為0分者。

4.疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn):糖尿病、高血壓的診斷采用《內(nèi)科學(xué)》(9版),高脂血癥的診斷采用《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[7,8]。認(rèn)知障礙、感覺障礙、意識(shí)障礙、語言障礙的診斷采用《缺血性腦卒中診療學(xué)》[9]。

5.研究方法:記錄各組患者信息包括性別、年齡、發(fā)病節(jié)氣、收縮壓、舒張壓、偏癱部位、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、高脂血癥病史、血Hcy水平、葉酸水平、入院NIHSS量表評(píng)分、出院NIHSS量表評(píng)分以及患者的神經(jīng)缺損情況包括認(rèn)知障礙、吞咽障礙、意識(shí)障礙、語言障礙、感覺障礙。將兩組患者的基本情況、伴隨疾病及伴隨癥狀采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行比較,分析兩組的差異及特點(diǎn)。

結(jié) 果

1.兩組患者一般資料對(duì)比:H組和N組的基線資料比較中,性別(87.2% vs 69.5%,P<0.05)、年齡(63.64±8.80歲vs 61.15±8.70歲,P<0.05)、吸煙史(69.8% vs 55.0%,P<0.05)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其余基線資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.兩組癥狀及伴隨疾病比較:與N組比較,H組患有糖尿病(57.0% vs 39.1%,P<0.05)、高脂血癥(54.7% vs 40.4%,P<0.05)、葉酸缺乏(23.3% vs 8.6%,P<0.05)的比例高;伴隨認(rèn)知障礙(23.3% vs 10.6%,P<0.05)、語言障礙(72.1% vs 58.9%,P<0.05)的比例高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見表2。

表2 兩組癥狀及伴隨疾病比較[n(%)]

3.H組患者的相關(guān)因素二元回歸分析:通過二元Logsitic回歸分析,觀察年齡、性別、吸煙史、糖尿病、高脂血癥、葉酸缺乏、認(rèn)知障礙、語言障礙與高同型半胱氨酸血癥腦梗死患者的相關(guān)性,得到年齡(OR=1.040)、糖尿病(OR=2.085)、葉酸缺乏(OR=2.999)、認(rèn)知障礙(OR=2.559)都是HHcy的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),詳見表3。

表3 H組患者的Logistic回歸分析

討 論

本研究顯示,H組與N組患者比較,性別、年齡、吸煙史、糖尿病、高脂血癥、葉酸缺乏、認(rèn)知障礙、語言障礙的差異皆有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,由此猜測(cè)這些指標(biāo)與血Hcy水平具有相關(guān)性。故對(duì)以上指標(biāo)與血Hcy水平進(jìn)行Logistic二元回歸分析,發(fā)現(xiàn)患者年齡、糖尿病、葉酸缺乏、認(rèn)知障礙均與HHcy呈顯著正相關(guān)。

根據(jù)本次研究,在兩組患者疾病的陽性例數(shù)對(duì)比中發(fā)現(xiàn),H組患有高脂血癥、糖尿病的人數(shù)顯著多于N組;在兩組患者癥狀的陽性例數(shù)對(duì)比中發(fā)現(xiàn),H組出現(xiàn)葉酸缺乏、認(rèn)知障礙、語言障礙的人數(shù)顯著多于N組。有研究顯示,血Hcy水平與血脂異常具有相關(guān)性[10]。其原理與Hcy影響脂代謝的功能,導(dǎo)致血流量的減慢,損害血管內(nèi)皮功能有關(guān),此作用機(jī)制也可以加大罹患動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[11]。本研究未能證實(shí)血Hcy水平是高脂血癥的危險(xiǎn)因素,未來將擴(kuò)大樣本量予以證實(shí)。Sharma等[12]研究發(fā)現(xiàn),血Hcy水平升高可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生,其作用機(jī)制是Hcy代謝物——硫代內(nèi)酯對(duì)蛋白質(zhì)的作用被稱為“蛋白質(zhì)N-高半胱氨酸化”,其會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性、酶失活甚至淀粉樣蛋白形成造成細(xì)胞毒性,此機(jī)制可以對(duì)本研究發(fā)現(xiàn)Hcy水平與神經(jīng)功能缺損相關(guān)做出解釋。

本研究發(fā)現(xiàn),血Hcy水平與年齡呈正相關(guān),即年齡越大,血Hcy水平越有可能存在異常。Ostrakhovitch等[13]報(bào)告了由于蛋氨酸循環(huán)失調(diào)以及Hcy再甲基化和轉(zhuǎn)硫輔助因子的缺乏導(dǎo)致Hcy水平隨著年齡的增長而升高以及HHcy對(duì)衰老和相關(guān)疾病的影響并強(qiáng)調(diào)了老年人的檢查Hcy水平的重要性。此研究結(jié)果與本研究結(jié)論一致,因此,在臨床中對(duì)于60歲以上老年患者要定期檢查Hcy水平,以降低患心腦血管疾病及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn),血Hcy水平升高的患者中,患有糖尿病的患者比例高。Noor等[14],研究發(fā)現(xiàn),患2型糖尿病的時(shí)間越長,血漿中Hcy水平就越高。另有一項(xiàng)研究表明,2型糖尿病患者中胰島素抵抗與Hcy水平之間顯著相關(guān),即胰島素抵抗時(shí)血糖、血脂升高,從而增強(qiáng)氧化應(yīng)激,使Hcy水平升高[15]。本研究認(rèn)為,隨著Hcy水平的升高,患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)遞增,提示在臨床中要定期監(jiān)測(cè)血糖水平,降低IS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn),H組患者發(fā)生FA缺乏癥狀的比例高。FA是B族維生素的一種,對(duì)預(yù)防神經(jīng)管缺陷、阿爾茨海默病和巨幼紅細(xì)胞性貧血具有一定作用[16～18]。近年來研究表明,FA的缺乏可能導(dǎo)致Hcy水平的升高,增加患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn),其作用機(jī)制為FA缺乏會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[19]。而適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充FA會(huì)影響氧化應(yīng)激、炎癥的發(fā)生和Hcy代謝,使Hcy水平降低,所以其在預(yù)防心血管疾病方面具有一定的作用[20]。結(jié)合眾多學(xué)者和本研究結(jié)果,筆者認(rèn)為患者即使未患有HHcy,也可以在治療的過程中或病情穩(wěn)定時(shí)適量的補(bǔ)充FA,以作為二級(jí)預(yù)防的一種手段。

本研究發(fā)現(xiàn),H組患者患認(rèn)知障礙的比例高。Meng等[21]在隨訪研究了4605例村民的Hcy水平與患認(rèn)知障礙之間的關(guān)系后發(fā)現(xiàn),HHcy是認(rèn)知障礙的潛在危險(xiǎn)因素。大量研究證實(shí)Hcy不僅是腦血管疾病的危險(xiǎn)因素,也是退行性癡呆的危險(xiǎn)因素[22]。但對(duì)于Hcy對(duì)特定認(rèn)知功能的影響以及Hcy水平與非阿爾茨海默病之間的關(guān)系研究不足[23]。本研究發(fā)現(xiàn),HHcy是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的一種危險(xiǎn)因素,但研究樣本量不足且具體研究機(jī)制不明確,期待未來能夠納入更多患者來確認(rèn)。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn),年齡增大、葉酸缺乏為合并HHcy的IS患者的相關(guān)影響因素,患有HHcy的IS患者伴有糖尿病與認(rèn)知障礙等疾病的概率顯著高于血Hcy正常的IS患者。以上研究提示要關(guān)注老年患者的Hcy與FA水平,定期檢查并適當(dāng)給予一定劑量的FA治療;當(dāng)患者患有糖尿病及認(rèn)知障礙時(shí),除常規(guī)治療外,可以考慮是否與Hcy水平相關(guān)。期待在未來的研究中擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究HHcy的IS患者與其伴隨疾病的具體發(fā)病機(jī)制。