GPD1基因新發突變p.K327N致高甘油三酯血癥性急性胰腺炎反復發作1例報告

李孝堯， 段劍鋒， 王大成， 陳顯成， 張北源， 虞文魁

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院重癥醫學科， 南京 210008

1 病例資料

患者男性，47 歲，因“上腹痛1 月余，再發1 天”于2021年5月21日至本院重癥醫學科治療。患者于2021年4 月18 日出現上腹痛，伴惡心，至當地醫院就診，查甘油三酯（TG）30.26 mmol/L，淀粉酶403 U/L，CT 提示胰腺腫脹，確診為高甘油三酯血癥性急性胰腺炎（hypertriglyceridemic acute pancreatitis， HTG-AP），為患者第6 次發作。當地醫院予禁食禁飲、抑酸、抑酶、降脂、補液等治療后，患者TG 水平逐步下降，感染指標仍有波動，后患者自行出院。患者入院1 天前進食少量油膩食物后，再發上腹痛，伴惡心嘔吐，遂于本科入院治療。

患者2012 年時（36 歲）首次發作急性胰腺炎，當時采血呈乳糜狀，TG 水平顯著升高，確診為重度HTG，排除膽道系統疾病及飲酒等因素外，確診為HTG-AP。2012—2023 年反復發作8 次HTG-AP，TG 水平持續較高（圖1）。患者既往無高血壓、糖尿病病史，脂肪肝病史12年，吸煙史28年（60支/d）?；颊?2年前BMI為31.1 kg/m2，后BMI 波動于24.2～29.2 kg/m2。追問家族史，患者母親有胰腺炎病史（已逝），家系中否認近親結婚史，否認傳染病史、過敏史，否認手術外傷史等。

圖1 患者既往HTG-AP病史、TG水平及治療情況Figure 1 Details of TG levels and disease time points of the proband

入院查體：體溫39.8 ℃，心率120 次/min，呼吸17次/min，血壓122/66 mmHg，神志清，精神萎，雙鼻式吸氧5 L/min，瞼結膜蒼白，心律齊，心率偏快，雙肺呼吸音對稱，未聞及干濕啰音，腹軟，上腹部輕壓痛，無反跳痛，Murphy征陰性。實驗室檢查顯示淀粉酶升高（133 U/L），炎癥標志物C反應蛋白升高（111.3 mg/L）、降鈣素原升高（0.097 ng/mL），肝功能異常，TBil 38.4 U/L，ALT 154 U/L，AST 204 U/L。白細胞計數（0.7×109/L）、血紅蛋白（72 g/L）、血小板計數（40×109/L）均降低，排除血液系統疾病后考慮伴發嚴重感染導致的白細胞、紅細胞、血小板減少。完善腹部CT 示胰腺腫脹壞死伴局部出血。入院診斷為：HTG-AP，HTG，粒細胞缺乏，血小板減少，重度貧血，急性肝損傷。

入院期間予禁食禁水，胃腸減壓，抑酸抑酶，改善白細胞、紅細胞、血小板減少，保肝，非諾貝特降脂，亞胺培南西司他丁鈉+卡泊芬凈+替考拉寧聯合抗感染等治療，TG 水平仍有波動，最高5.14 mmol/L，后予無脂配方營養支持，TG 水平波動于1.57～3.31 mmol/L。2021 年6 月3 日及6 月15 日復查CT 示胰腺炎包裹積液較前縮小，病情較前好轉，感染控制，治療有效，于2021 年6 月17日出院。出院后，患者先后于2021年8月和2022年5月再次發作兩次輕型HTG-AP，當地醫院予對癥處理后好轉。在隨訪期間內，患者服用非諾貝特200 mg/d，戒酒，規律運動（1 h/d），TG 水平保持在輕中度范圍內（根據Dron 等［1］定義為2～9.9 mmol/L）；患者暴食或不規律服藥時，TG 升高至16.49 mmol/L，后指導其進行低脂高蛋白飲食，規律服藥及運動，2023 年3 月復診TG 水平為2.45 mmol/L。

考慮患者反復發作HTG-AP且持續TG水平較高，獲得患者知情同意后2021 年6 月行基因檢測。抽取外周血2 mL（EDTA 抗凝），使用Gentra Puregene 血液試劑盒進行血樣DNA 提取，由上海寶藤公司進行全外基因測序，發現患者存在GPD1 基因外顯子8（Exon8）新發突變p. K327N（c. 981G＞C），該位點為雜合突變，mRNA 序列編號為NM_005276.4（圖2）。脂蛋白脂肪酶、載脂蛋白A-Ⅴ等基因無突變。設計PCR 引物序列：primer F 序列CCAGTTGGCACAGAAAATCC，primer R 序列CCTGTCC TCCAGTGAAAAGA，由安徽通用公司對患者血樣DNA進行金標準Sanger 測序，在GPD1 基因位點p.K327N 進行重復驗證測序（3次）驗證結果。

圖2 Sanger測序結果Figure 2 The GPD1 gene partial nucleotide sequences of the proband

2 討論

AP 是臨床常見的急危重癥之一，主要表現為胰腺局部炎癥，其中約20%會發展為重癥AP，可累及遠隔器官并出現全身炎癥反應，病情兇險，且發病率及病死率逐年增高［2］。膽道疾病、酒精及HTG 為AP的三大病因，國外數據［3-4］顯示HTG-AP 占AP 比例為1.3%～9%，而我國臨床研究數據［5-6］顯示HTG-AP 占AP 的比例高達10.36%～35.5%，是我國AP的第二大致病因素。

與其他病因相比，HTG 可直接導致胰腺腺泡細胞損傷誘發胰腺炎，研究［7-10］表明，HTG-AP患者病情更嚴重，復發率更高。基于病因，HTG 可分為原發型和繼發型。繼發型HTG多因患者其他疾病、藥物或高脂飲食所致，如肥胖、糖尿病等代謝性疾病、噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑等口服藥物。原發型HTG 為血脂代謝相關基因缺陷所致，包括脂蛋白脂肪酶、載脂蛋白C-Ⅱ、載脂蛋白A-Ⅴ、3-磷酸甘油脫氫酶-1等［11］，導致代謝TG的能力喪失或低下，大多難以長期有效地控制TG 水平，進而造成患者反復發作HTG-AP。由于目前HTG-AP 的遺傳圖譜尚未完全識別，故對HTG-AP患者的基因研究顯得尤為關鍵。

本研究報道了1例具有胰腺炎家族史的成年男性患者，攜帶GPD1 基因新發雜合突變p.K327N（c.981G＞C），且該患者反復TG 水平偏高，多次血樣呈牛奶狀脂血，共發作8次HTG-AP。GPD1基因編碼3-磷酸甘油脫氫酶-1，位于染色體12q13.12 上，編碼甘油-3-磷酸脫氫酶1，是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）依賴型GPD 家族成員。GPD1 在細胞質中催化磷酸二羥基丙酮（DHAP）和尼古丁腺嘌呤二核苷酸（NADH）向甘油-3-磷酸（G3P）和NAD的可逆轉化，參與碳水化合物和脂類的代謝［12-13］。目前，GPD1缺乏導致HTG 的確切機制尚不明確，主流理論認為GPD1 突變可能通過限制G3P 向DHAP 的轉化而導致肝臟中可用于TG 合成的G3P 數量增加，從而使得TG水平升高。此外，GPD1 突變導致肝臟中TG 合成增加，肝臟輸出減少，脂肪酸流入肝臟增加，肝臟β-氧化受損，可能導致非酒精性肝脂肪變性及肝功能異常［14］。

以“hypertriglyceridemia and GPD1”“pancreatitis and GPD1”“GPD1 mutation”“高甘油三酯血癥性and 磷酸甘油脫氫酶-1”“胰腺炎and磷酸甘油脫氫酶-1”為檢索式在PubMed、中國知網等數據庫中進行檢索，檢索時間為建庫至2023 年3 月31 日，共檢索到英文文獻11 篇［12，14-23］，中文文獻2 篇［24-25］，報道GPD1 基因變異患者36 例，女10 例，男17 例，余9 例性別未標明。其中35 例（97.2%）出現TG 水平升高，最高值范圍為1.92～70.56 mmol/L；34 例（94.4%）出現肝功能異常，28 例（77.8%）存在肝脂肪變性。僅2例患者隨訪至成年（分別為23歲和31歲），均伴有TG 水平持續偏高；其他患者嬰幼兒期一過性HTG，后TG 水平無需特殊治療即可改善，未隨訪至成年期，未見AP 發生。本例患者為成年后發現存在HTG 并反復發作HTG-AP，尚為首次報道，藥物（非諾貝特）、運動及健康飲食對控制TG 水平有重要作用。本研究提示了反復發作HTG 及HTG-AP 患者調查GPD1 基因背景的重要性。

綜上所述，本研究報道了1 例反復發作HTG-AP 的中國成年男性患者，攜帶GPD1 新發雜合突變p.K327N（c.981G＞C），可能導致成年期HTG及HTG-AP的反復發作，拓展了GPD1 基因致病突變譜。在未來的臨床診斷中，若胰腺炎患者出現HTG、肝酶升高、肝腫大、肝脂肪變性，應考慮進行基因檢測以篩查是否存在GPD1 等基因突變。GPD1 相關性HTG 及胰腺炎、肝功能異常等臨床癥狀的發病機制有待進一步的臨床和基礎醫學研究進行探索。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：李孝堯、王大成負責課題設計，患者隨訪，撰寫論文；段劍鋒負責數據收集分析，采集血樣；陳顯成、張北源參與臨床診療，修改論文；虞文魁負責指導論文撰寫并最后定稿。