41例慢性HBV感染危重孕產(chǎn)婦的臨床特征分析

鞠宇豪， 李 文， 王 雨， 肖玲燕， 鄭以山， 韓國(guó)榮

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第二醫(yī)院） a. 婦產(chǎn)科， b. 重癥醫(yī)學(xué)科， 南京 210000

妊娠期間機(jī)體代謝加強(qiáng)，器官負(fù)擔(dān)重，當(dāng)合并其他疾病且病情嚴(yán)重時(shí)可并發(fā)多器官功能衰竭，危及母嬰生命安全。重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）收治孕產(chǎn)婦的主要病因?yàn)楫a(chǎn)后出血、妊娠期高血壓疾病、妊娠合并心臟病等［1-3］。目前我國(guó)孕產(chǎn)婦HBV 感染率約為6.3%［4］。多項(xiàng)研究［5-6］顯示，HBV 感染與妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊娠期高血壓疾病、早產(chǎn)、先天畸形等不良結(jié)局有關(guān)。目前尚無(wú)對(duì)慢性HBV 感染的危重孕產(chǎn)婦的相關(guān)研究。本研究回顧性分析慢性HBV 感染的危重孕產(chǎn)婦的臨床特征及轉(zhuǎn)歸，旨在為更好地救治危重孕產(chǎn)婦和防治肝病重癥化提供臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013 年3 月—2023 年3 月本院ICU收治的所有慢性HBV感染的孕產(chǎn)婦。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合危重孕產(chǎn)婦定義及2011 年世界衛(wèi)生組織制定的危重孕產(chǎn)婦診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；HBsAg 陽(yáng)性＞6 個(gè)月；妊娠期相關(guān)疾病的診斷符合第9 版《婦產(chǎn)科學(xué)》［8］；確認(rèn)妊娠至產(chǎn)后42 d 者。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料缺失或失訪；非宮內(nèi)妊娠患者。

1.3 研究方法 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集研究期間ICU 收治的孕產(chǎn)婦的臨床資料：妊娠合并癥、分娩情況、孕產(chǎn)婦轉(zhuǎn)入ICU 的第一診斷、妊娠或分娩相關(guān)并發(fā)癥；特殊治療措施：機(jī)械通氣、人工肝治療等；預(yù)后指標(biāo)：ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間、臨床結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以xˉ±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況及母兒轉(zhuǎn)歸 10年期間本院產(chǎn)科共收治慢性HBV 感染孕產(chǎn)婦7 056例，轉(zhuǎn)入ICU 41例，平均ICU轉(zhuǎn)入率為0.58%。患者年齡23～38 歲，平均（30.73±4.21）歲，平均孕前BMI 為（21.93±2.89） kg/m2。按照孕期是否正規(guī)產(chǎn)檢將41 例患者分為正規(guī)產(chǎn)檢組（28 例）和非正規(guī)產(chǎn)檢組（13例）。即使接受了正規(guī)產(chǎn)檢，仍有25%的孕婦未定期監(jiān)測(cè)肝功能。非正規(guī)產(chǎn)檢的孕婦因肝衰竭轉(zhuǎn)入ICU 的比例較正規(guī)產(chǎn)檢組高（P＜0.05）（表1）。在21 例高病毒載量（HBV DNA≥2×105IU/mL）患者中，仍有8例（19.51%）患者未接受抗病毒治療。

表1 不同產(chǎn)檢情況患者的基本信息Table 1 Basic information for patients with different maternity conditions

31例（75.61%）為產(chǎn)后轉(zhuǎn)入ICU，22例（53.66%）急性生理學(xué)和慢性疾病分類系統(tǒng)Ⅱ（APACHE Ⅱ）評(píng)分≥15分，死亡5 例（12.20%）。主要的分娩方式為剖宮產(chǎn)32 例（78.05%），嬰兒早產(chǎn)23例（56.10%），其中14例（60.87%）因重度窒息轉(zhuǎn)新生兒科，新生兒死亡3例（7.32%）。共有死胎引產(chǎn)6 例（14.63%），2 例（4.88%）因母體死亡未分娩。

2.2 轉(zhuǎn)入ICU 第一診斷 轉(zhuǎn)入ICU 的主要病因分別為肝衰竭13例（31.71%）、產(chǎn)后大出血8例（19.51%）、妊娠高血壓疾病7例（17.07%）。病因分布見表2。

表2 41例轉(zhuǎn)入ICU患者的第一診斷Table 2 First diagnosis of 41 patients transferred to ICU

2.3 肝衰竭患者的臨床特征 14例患者發(fā)生肝衰竭，臨床特征詳見表3，其中1例轉(zhuǎn)入ICU第一診斷為產(chǎn)后大出血。平均發(fā)病孕周為（29.27±7.88）周。12 例（85.71%）患者由外院轉(zhuǎn)入，6例（42.86%）患者產(chǎn)檢規(guī)律，僅有1例（7.14%）定期監(jiān)測(cè)肝功能變化。ICU 住院中位時(shí)間為5.5（3.0～8.0） d。最多見并發(fā)癥為肝性腦病，最多見合并癥為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥。主要終止妊娠方式為剖宮產(chǎn)。僅有1例（7.14%）患者入院時(shí)正在接受核苷類似物抗病毒治療（已服用3 d）。

表3 14例肝衰竭患者的臨床特征Table 3 Clinical characteristics of 14 patients with liver failure

2.4 產(chǎn)后大出血患者的臨床特征 共有14例患者發(fā)生產(chǎn)后大出血，其中8例轉(zhuǎn)入ICU 第一診斷為產(chǎn)后大出血。平均ICU 住院時(shí)間為（3.31±1.65） d，中位APACHE Ⅱ評(píng)分17（13～23）分。產(chǎn)后大出血病因：3 例（21.43%）單純子宮收縮乏力，7 例（50.00%）凝血功能障礙合并子宮收縮乏力，3 例（21.43%）胎盤因素合并產(chǎn)道損傷，1 例（7.14%）單純產(chǎn)道損傷。根據(jù)患者不同臨床癥狀及相關(guān)檢查情況，分為重癥肝病組和非重癥肝病組。重癥肝病定義為：出現(xiàn)黃疸，血清TBil≥10 倍正常值上限；有出血傾向，INR≥1.5，合并肝硬化等并發(fā)癥［9］。結(jié)果顯示，重癥肝病組患者分娩前及治療48 h 后凝血功能（PT、INR、Fib）較非重癥肝病組差（P值均＜0.05）（表4）。

表4 不同合并癥的產(chǎn)后大出血患者各時(shí)間點(diǎn)凝血指標(biāo)比較Table 4 Comparison of coagulation indexes by time points in patients with postpartum hemorrhage with different comorbidities

2.5 5例死亡或自動(dòng)出院孕產(chǎn)婦臨床信息 5例患者死亡，其中1例合并心功能不全，突發(fā)心肺驟停，搶救無(wú)效死亡；3例為肝衰竭患者，其中1例合并產(chǎn)后大出血，1例合并感染性休克；1例為HELLP綜合征并發(fā)腦室出血（表5）。

表5 死亡孕產(chǎn)婦病例資料Table 5 Information on maternal death cases

3 討論

本研究回顧性分析了轉(zhuǎn)入ICU 的慢性HBV 感染孕婦的臨床特征。國(guó)內(nèi)研究［2-3，10］表明，孕產(chǎn)婦轉(zhuǎn)入ICU的第一診斷多為產(chǎn)后出血、妊娠期高血壓疾病及妊娠合并心臟病。印度的一項(xiàng)研究［11］顯示，孕產(chǎn)婦轉(zhuǎn)入ICU 的主要原因?yàn)樾牧λソ吆腿焉锲诟哐獕杭膊。患蛹{的一項(xiàng)研究［12］顯示，最常見的病因?yàn)槿焉锲诟哐獕杭膊『彤a(chǎn)后大出血。本研究中，慢性HBV 感染孕產(chǎn)婦轉(zhuǎn)入ICU 的主要原因?yàn)楦嗡ソ摺a(chǎn)后大出血及妊娠期高血壓疾病。相較于一般孕產(chǎn)婦，合并HBV感染使得患者孕期發(fā)生肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加。與此同時(shí)，慢性HBV感染孕婦并發(fā)妊娠期特有肝病，如妊娠劇吐、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、子癇前期、妊娠期急性脂肪肝等，更容易誘發(fā)肝炎活動(dòng)，甚至進(jìn)展為肝衰竭。

本研究中，肝衰竭類型以慢加急性肝衰竭為主，首要病因即為乙型肝炎。多數(shù)患者病情危重，約半數(shù)患者未行正規(guī)產(chǎn)檢，而正規(guī)產(chǎn)檢的患者多數(shù)未監(jiān)測(cè)孕期肝功能的變化，亦未進(jìn)行抗病毒治療。研究［13-14］表明，孕期接受抗病毒治療不僅可以降低母嬰傳播概率，還能減少妊娠不良結(jié)局的發(fā)生、預(yù)防肝炎活動(dòng)。人工肝支持治療是肝衰竭治療的有效方法之一，通過體外裝置清除體內(nèi)毒性物質(zhì)，補(bǔ)充多種所需成分，改善內(nèi)環(huán)境，為肝細(xì)胞的恢復(fù)和再生創(chuàng)造條件。多項(xiàng)研究［15-16］結(jié)果顯示，人工肝治療可有效改善妊娠期肝衰竭患者情況，提高預(yù)后生存率。本研究發(fā)生肝衰竭的患者多數(shù)治療效果較好，但仍有3 例患者死亡。劉晶華等［17］研究指出，妊娠期乙型肝炎相關(guān)肝衰竭患者病死率為21.05%，而抗病毒治療可以降低乙型肝炎引起妊娠期肝衰竭患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。這與本研究結(jié)果一致。妊娠合并肝衰竭極為兇險(xiǎn)，對(duì)母嬰安全造成嚴(yán)重影響，因此，對(duì)于慢性HBV 感染孕婦而言，定期產(chǎn)檢、監(jiān)測(cè)肝功能和及時(shí)地抗病毒治療顯得尤為重要，產(chǎn)科醫(yī)生需提高對(duì)肝臟疾病的認(rèn)識(shí)，及時(shí)轉(zhuǎn)診至專科醫(yī)院，避免延誤病情。

產(chǎn)后出血是全世界孕產(chǎn)婦死亡的首要原因［18］，相關(guān)危險(xiǎn)因素較為復(fù)雜，包括胎盤異常、子宮收縮乏力、胎兒因素及凝血功能障礙等［19-20］。研究［21-22］指出，HBV感染增加了產(chǎn)后出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是合并妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥或肝功能異常的孕婦。劉穎等［3］對(duì)產(chǎn)后大出血產(chǎn)婦的研究結(jié)果顯示，患者轉(zhuǎn)入ICU 經(jīng)48 h 治療后凝血功能顯著改善。在本研究中，接受止血治療及輸注成分血48 h后，非重癥肝病組患者凝血相關(guān)指標(biāo)有所改善，但合并重癥肝病患者凝血功能難以糾正。研究［23］發(fā)現(xiàn)，HBV DNA 陽(yáng)性肝衰竭患者PT、APTT、TT（凝血酶時(shí)間）更長(zhǎng)，且與肝臟受損程度正相關(guān)。對(duì)于慢性HBV感染孕婦這一特殊高危人群，不僅需要評(píng)估產(chǎn)科方面的高危因素，還需要高度重視肝臟疾病狀態(tài)。肝活檢受限于妊娠難以開展，但一些無(wú)創(chuàng)指標(biāo)或檢查如肝纖維化指標(biāo)、瞬時(shí)彈性成像等應(yīng)當(dāng)在備孕時(shí)或孕早期及時(shí)開展以作參考。

10 年期間本院產(chǎn)科慢性HBV 感染孕婦ICU 轉(zhuǎn)入率0.58%，與國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究［2，7，24］相近，但本研究患者的病死率高達(dá)12.2%。3 例患者死亡與肝衰竭有關(guān)，由外院轉(zhuǎn)入，皆未行正規(guī)產(chǎn)檢、未進(jìn)行抗病毒治療，雖積極治療但病情極重，終至不治。1 例患者因“重度子癇前期”入院，行剖宮產(chǎn)終止妊娠后并發(fā)HELLP 綜合征，病情進(jìn)展極快，終至腦室出血，患者死亡。1例因“先兆早產(chǎn)、心功能不全”入院，保胎治療期間突發(fā)心肺驟停，搶救無(wú)效。本研究病死率較高，考慮為合并慢性HBV感染帶來(lái)了更多復(fù)雜因素，患者病情更為嚴(yán)重。有研究［9，25］指出，合并病毒性肝炎將大大增加ICU 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。除肝衰竭外，產(chǎn)后出血、妊娠期高血壓疾病及妊娠合并心臟病是母嬰健康不可忽視的極大威脅。

綜上，本研究對(duì)本院ICU 近10 年所有慢性HBV 感染的危重孕產(chǎn)婦進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)慢性HBV感染孕產(chǎn)婦轉(zhuǎn)入ICU 的主要因素以肝衰竭、產(chǎn)后大出血和妊娠期高血壓疾病為主。患者病情復(fù)雜，病死率較高，早期發(fā)現(xiàn)從而及時(shí)干預(yù)顯得尤為重要。產(chǎn)科醫(yī)師應(yīng)加深對(duì)乙型肝炎的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)對(duì)合并乙型肝炎孕婦的管理，更加重視對(duì)肝臟狀態(tài)的監(jiān)測(cè)。樣本量較小是本研究的不足之處，后期將開展多中心回顧性分析，以期提高對(duì)妊娠合并肝硬化疾病的認(rèn)識(shí)。總而言之，減少乙型肝炎孕產(chǎn)婦重癥發(fā)病、降低病死率，仍需要產(chǎn)科及重癥醫(yī)學(xué)科的共同努力。

倫理學(xué)聲明：本研究方案經(jīng)由南京市第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2023-LS-ky007。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：鞠宇豪負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架，起草論文；李文、王雨負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，繪制圖表；肖玲燕、鄭以山負(fù)責(zé)論文修改；韓國(guó)榮負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。