老年男性COPD合并骨質疏松病人睪酮及FGF23、MMP-9水平的變化

姬澤萱 馮平 李峰 項保利 馮改霞

COPD是一種常見的呼吸系統疾病,其患病率、致殘率及病死率高,尚無有效的治愈手段。老年COPD病人常常并發心血管疾病、骨質疏松、肌肉萎縮、糖尿病、焦慮、抑郁等,增加了病情的復雜程度和治療難度。近期一項Meta分析結果顯示,我國COPD病人骨質疏松患病率高達33.3%[1]。骨質疏松作為COPD病人常見并發癥,直接影響病人活動能力,進而降低生活質量,并對病人的康復干預造成極大的影響。目前,COPD并發骨質疏松的確切病因及發病機制尚未完全明確。有研究表明,COPD病人睪酮表達降低,成纖維細胞生長因子23(FGF23)以及基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達增高[2-3],但上述指標與COPD合并骨質疏松相關性的研究較少。探索其與COPD 并發骨質疏松的關系,將有助于COPD病人骨骼狀況的早期判定以及對疾病嚴重程度的評估。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020年1—12月于河北北方學院附屬第一醫院門診及住院治療的年齡≥65歲的COPD穩定期病人120例,年齡(71.34±5.29)歲。本研究通過醫院倫理委員會批準(K2022098),所有對象均簽署知情同意書。納入標準:(1)男性;(2)年齡≥65歲;(3)符合2019年《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》COPD穩定期的診斷標準。排除標準:(1)合并肝腎功能不全、糖尿病、皮質醇增多癥、甲狀腺及甲狀旁腺功能異常、骨軟化癥、骨關節病、風濕性疾病、血液系統腫瘤、腫瘤骨轉移或骨腫瘤及各種遺傳性、體質性骨病等可能影響骨代謝的病人;(2)近1年長期使用鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽、類固醇激素、抗驚厥藥、利尿劑、甲狀旁腺激素、雌激素和雌激素受體調節劑等可能影響骨代謝藥物的病人;(3)患有COPD之外的其他呼吸系統疾病者,如哮喘、支氣管擴張等。

1.2 研究方法 收集所有入組病人年齡、吸煙指數、BMI等信息,并完成肺功能(FEV1、FVC、FEV1%pred)、骨密度(BMD) 測定。依據 WHO骨質疏松診斷標準,以腰椎L1～L4為受檢部位,依據T值(T≤-2.5為骨質疏松)分為非骨質疏松組(84例)和骨質疏松組(36例)。空腹抽取肘部靜脈血,采用電化學發光法測定血清睪酮水平,采用酶聯免疫吸附法測定血清MMP-9、FGF23水平。

2 結果

2.1 骨質疏松組與非骨質疏松組臨床特征比較 2組病人的年齡差異無統計學意義(P>0.05);FEV1/FVC、FEV1%pred、BMI、吸煙指數以及血清睪酮、MMP-9、FGF23水平差異均有統計學意義(P<0.01),見表1。

表1 骨質疏松組與非骨質疏松組臨床特征比較

2.2 骨質疏松組血清睪酮與MMP-9、FGF23水平的相關性 Pearson 相關分析顯示,血清睪酮水平與MMP-9、FGF23水平呈負相關(r=-0.348、-0.591,P均<0.05)。

3 討論

研究表明,骨質疏松與COPD病人生存率、肺功能的顯著降低密切相關[4]。目前認為,除增齡、吸煙、營養不良外,長期慢性缺氧、免疫功能異常、肺功能下降、維生素D缺乏、全身炎癥反應及糖皮質激素的使用均可影響骨代謝,導致骨量流失。

睪酮是人體內非常重要的內分泌激素,可以抑制破骨細胞的骨吸收,還可以刺激成骨細胞形成,在正常骨生長、代謝、骨量維持中起重要的調節作用。近年來,睪酮是否參與COPD合并骨質疏松的發生、發展引起了廣泛關注。黃華等[5]的研究提出,COPD病人血清睪酮水平明顯下降,睪酮水平與骨量呈正相關,并隨著疾病嚴重程度呈遞減狀態。陳蘭波等[6]的研究指出,COPD合并骨質疏松癥病人的血清睪酮水平下降顯著,且與病情嚴重程度呈負相關。本研究亦提示:骨質疏松組較非骨質疏松組睪酮水平降低。因此,我們認為,睪酮水平在COPD合并骨質疏松病人中明顯下降。Wang等[7]對COPD大鼠進行睪酮替代治療,證實其可對COPD的肺泡上皮細胞發揮保護作用,這可能成為我們未來研究方向。

蛋白酶/抗蛋白酶系統失衡學說在COPD 發病機制中占有重要的地位,基質金屬蛋白酶(MMPs)是一組由鈣離子激活的含鋅離子內肽酶,可對呼吸道和肺內的結構復合物如細胞外基質和基底膜起分解作用,如異常升高可造成氣道重塑、氣流阻塞,從而影響肺功能。另外,在破骨細胞中,MMP-9特異性表達,其能夠促使骨質疏松的快速形成,在破骨性骨吸收中發揮著非常關鍵的作用[8]。國外有研究表明,COPD病人血清MMP-9的高表達可促進炎癥細胞浸潤,誘導平滑肌細胞增殖,降解細胞外基質[9]。符英等[10]的研究指出,血清MMP-9表達水平與肺功能(FEV1/FVC、FEV1%pred)呈顯著負相關,提示COPD病人血清MMP-9升高程度越大,肺功能越差,病情越重。另外,有研究表明,MMP-9在病人肺損傷、BMD下降的發生發展過程中可能存在著某種正向的協同作用[11]。FGF23屬于成纖維細胞生長因子(FGFs)家族成員,由成骨細胞分泌,屬于鈣磷調節因子。最近,FGF23被證實可能參與了COPD激活的炎癥途徑,因此,FGF23可能是COPD病人肺功能受損的新型生物標志物[12]。本研究發現,在COPD合并骨質疏松病人中,FGF23、MMP-9水平均明顯上升,提示其不僅與疾病嚴重程度密切相關,同時還可能間接影響COPD病人的骨代謝途徑,在COPD與骨質疏松的病理生理中作為一種非常重要的調節因素參與其中,從而促進了骨質疏松的發生。

另外,本研究中骨質疏松組睪酮水平與FGF23及MMP-9水平呈負相關,提示睪酮水平的下降可能通過某種途徑影響FGF23及MMP-9的代謝,但仍需進一步研究深入探討。