卡格列凈聯合洛塞那肽對2型糖尿病胰島素抵抗患者胰島功能、YKL-40、PPARγ的影響

李良浩, 常穎, 鄭藝榮

1.福建醫科大學附屬口腔醫院,福建福州350002;2.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九○○醫院,福建福州350001

胰島素抵抗和胰島β細胞功能異常是2型糖尿病主要發病機制,目前針對2型糖尿病胰島素抵抗患者尚無根治方案,探索其更好的控糖效果是研究的重點。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)類似物制劑洛塞那肽可保護胰島β細胞功能,但胰島β細胞功能損傷時洛塞那肽降糖效果下降,單一藥物治療效果不理想。卡格列凈為新型降血糖藥物,通過鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(sodium-glucose cotransporter,SGLT)減少腎重吸收葡萄糖而發揮降糖作用[1]。有研究報道,YKL-40、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)與糖尿病患者胰島素抵抗存在一定關聯[2-3]。基于此,本文探討卡格列凈聯合洛塞那肽治療2型糖尿病胰島素抵抗患者療效,及對胰島功能、血清YKL-40、PPARγ的影響,為臨床提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取本院2020年6月—2022年6月收治的2型糖尿病胰島素抵抗患者98例,隨機均分為對照組和聯合組。對照組男性28例,年齡(55.17±5.27)歲,病程(6.69±2.71)月;聯合組男性30例,年齡(54.71±5.16)歲,病程(6.71±2.73)月。兩組基礎資料比較差異無顯著性(P>0.05)。納入標準:符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[4]糖尿病診斷標準;胰島素抵抗指數(insulin resistance index,HOMA-IR)>2.69為胰島素抵抗[4];均為初診患者,未接受過降糖治療;年齡28～70歲,病例資料完整;患者知情同意。排除標準:基礎生命體征差的重癥患者;1型糖尿病或妊娠期糖尿病;嚴重精神疾病;過敏體質;全身感染或惡性腫瘤;嚴重并發癥;藥物制劑所致糖代謝異常;長期或正在接受胰島素治療;失訪或中途退出。本研究經本院倫理委員會批準。

1.2 治療方法

所有患者入院后均予以運動、飲食指導,并進行調脂、降壓等對癥處理。對照組加用洛塞那肽注射液(江蘇豪森藥業集團有限公司)皮下注射治療,0.5 mL/次,每周1次,持續12周。聯合組在對照組基礎上,口服卡格列凈片(正大天晴藥業集團股份有限公司),100 mg/次,每日1次,持續12周。

1.3 臨床療效的評估

參考文獻[5]療效評估標準,顯效:臨床癥狀治愈,糖代謝指標下降≥50%;有效:臨床癥狀改善,糖代謝指標下降30%～50%;無效:未達到以上標準。總有效率=顯效率+有效率。記錄兩組治療期間不良反應發生情況。

1.4 血糖、胰島功能、YKL-40、PPARγ的測定

治療前、治療12周末抽取靜脈血,檢測各組空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、2 h餐后血糖(2 hours post-meal blood glucose,2 hPBG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbAlc)水平;采用雙抗體夾心酶免疫吸附法測定血清YKL-40、PPARγ水平,配套試劑盒購自上海羅氏診斷試劑有限公司。于治療前、治療12周末行口服葡萄糖耐量試驗,檢測胰島素水平。參考文獻[6]計算胰島素曲線下面積(area under curve insulin,AUC-I)、HOMA-IR、胰島β細胞功能指數(pancreatic β cell function index,HOMA-β)。

1.5 統計學分析

2 結 果

2.1 兩組臨床療效和不良反應的比較

聯合組治療總有效率高于對照組(P<0.05;表1)。不良反應對照組低血壓1例、泌尿系感染2例;聯合組低血糖3例,泌尿系感染1例,均自行緩解或治愈。兩組不良反應總發生率比較,差異無顯著性(8.16%比6.12%,P>0.05)。

表1 兩組臨床療效的比較(n=49) 例(%)

2.2 兩組胰島功能、血糖等的比較

與治療前比較,兩組治療后AUC-I、HOMA-β升高,HOMA-IR、FBG、2 hPBG、HbAlc、體質指數降低;且聯合組變化更為顯著(P<0.05;表2)。

表2 兩組胰島功能、血糖、YKL-40、PPARγ等的比較(n=49)

2.3 兩組YKL-40、PPARγ的比較

與治療前比較,兩組治療后PPARγ升高,YKL-40降低;且聯合組變化更為顯著(P<0.05;表2)。

3 討 論

2型糖尿病治療主要目的是糾正血糖、血脂,保護胰島β細胞功能,臨床常用藥包括GLP-1受體類似物制劑以及SGLT2抑制劑。GLP-1受體類似物制劑比較常用的為洛塞那肽,作用功效廣泛,不僅可結合胰腺β細胞的GLP-1受體分泌胰島素,還可抑制胰高血糖素釋放,延遲胃排空,用于治療2型糖尿病尤其是胰島素抵抗者,有利于降低胰島素抵抗,提升胰島素敏感性。卡格列凈屬于SGLT2抑制劑,可促進機體內多余葡萄糖排出體外,控制血糖水平。單一藥物治療2型糖尿病已不能獲得更好的控糖效果,而這兩種藥物存在互補作用機制,專家建議聯合治療[7]。

本研究發現,聯合組治療總有效率高于對照組,提示卡格列凈、洛塞那肽聯合使用可提高2型糖尿病胰島素抵抗患者治療效果。與治療前比較,兩組治療后12周末AUC-I、HOMA-β升高,HOMA-IR、FBG、2 hPBG、HbAlc、體質指數降低,且聯合組變化更為顯著,提示卡格列凈、洛塞那肽二者聯合可改善2型糖尿病胰島素抵抗患者胰島素抵抗情況,從而調控血糖。分析其原因,可能是因為洛塞那肽可促進胰島素合成與分泌,增加胰島素對葡萄糖的敏感性,提高胰島素介導的葡萄糖利用[8];卡格列凈可促進葡萄糖排除來降血糖,增強肝臟及肌肉等組織胰島素敏感性,進而改善患者胰島素抵抗情況,降低患者血糖水平及改善肥胖情況[9]。

YKL-40是細胞凋亡、增殖及分化過程中重要的蛋白因子,糖尿病患者YKL-40水平呈異常升高狀態,且與血脂參數、胰島素抵抗存在關聯[10]。PPARγ可調節脂肪、糖類代謝,降低機體對胰島素的抵抗[11]。本研究結果顯示,與治療前比較,兩組治療后PPARγ升高,YKL-40降低,且聯合組變化更為顯著,表明卡格列凈、洛塞那肽二者聯合可有效調節2型糖尿病胰島素抵抗患者血清YKL-40、PPARγ水平,從而促進糖代謝及胰島素抵抗的改善。

GLP-1受體類似物制劑降糖作用具有血糖依賴性,單用幾乎不會出現低血糖反應,而SGLT2抑制劑單藥治療的低血糖事件發生率為3%～4%[12]。本研究發現,兩組不良反應總發生率比較,差異無顯著性,可能與治療期間嚴密檢測血糖有關。

綜上所述,卡格列凈聯合洛塞那肽治療可快速糾正2型糖尿病胰島素抵抗患者血糖異常,提高胰島功能,并顯著改善YKL-40、PPARγ水平,療效確切且未增加不良反應,臨床應用價值較高。