非酒精性脂肪性肝病患者C/RL-r、APRI、FIB-4水平與肝纖維化發生的相關性

趙東志 李國東 常媛媛 曹哲麗 趙雅娟

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征,是慢性肝臟疾病的首要原因,可分為非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎,NAFLD可進展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。肝纖維化是病情進展的重要階段,因此及早診斷對NAFLD的治療及預后有較大影響[1-3]。肝活檢是NAFLD患者肝纖維化診斷的標準,然而肝穿刺為有創性檢查,且存在取樣體積小、判讀誤差的局限性,不便于多次復查以判斷病情[4]。非創傷性檢查手段是診斷NAFLD患者肝纖維化研究的熱點,如核磁共振(MRI)具有軟組織分辨率高及無放射性等特點,對診斷肝臟疾病有一定價值。血液指標在診斷肝纖維化方面也有較多應用,如天門冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值指數(APRI)、基于4因子的纖維化指數(FIB-4)等[5-7]。本研究探討肝尾狀葉/右葉比值(C/RL-r)、APRI和FIB-4三者聯合對NAFLD患者肝纖維化發生的預測價值。

資料與方法

一、一般資料

選擇2021年2月至2022年12月在保定市第一中心醫院治療的NAFLD患者153例,其中男93例,女60例,年齡(45.2±10.2)歲,體質量指數(BMI)(24.58±2.05)kg/m2。納入標準：①符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[8];②均行肝穿刺活檢;③影像學診斷為彌漫性脂肪肝;④患者知情并同意。排除標準：①合并自身免疫性疾病者;②合并病毒性肝炎者;③門靜脈右支異常,無法測量C/RL-r者。本研究經醫院倫理委員會批準。

二、方法

(一)樣本采集及保存 清晨空腹抽取患者靜脈血8 mL,分成兩部分,一部分室溫靜置15 min后,5200 r/min離心20 min后收集血清,-80℃保存;另一部分血液用于血小板計數(PLT)檢測。

(二)肝穿刺及病理學檢測 使用美國Bard公司穿刺槍及配套穿刺針進行肝穿刺,采集標本后用4%甲醛溶液固定,常規行HE、Masson及網狀纖維染色,病理分期結果按指南[9]分為無肝纖維化組(0期)81例,肝纖維化組(1～4期)72例。

(三)MRI檢查 使用MRI成像系統(美國GE公司)進行肝臟掃描,采用LAVA序列掃描,掃描參數：層厚2.6 mm,層間距0 mm,翻轉角12°,視野(FOV)250～380 mm×350～380 mm,矩陣320×224,帶寬62.5 kHz。對比劑采用釓噴替酸葡甲胺,流速2 mL/s,用量0.1 mmol/kg。以門靜脈右支發出的第1個分支處右緣為分界,分別測量尾狀葉左側頂點和肝右葉右側頂點的距離,計算C/RL-r[10]。

(四)實驗室指標檢測和APRI、FIB-4計算 取血清樣本,采用全自動生化分析儀(武漢天植生物技術有限公司)檢測血清中ALT、AST、TBil、γ-谷氨酰轉移酶(GGT)、白蛋白(Alb)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。采用血細胞分析儀(深圳市奧特庫貝爾科技有限公司)檢測PLT。計算APRI與FIB-4,APRI=(AST/40×100)/PLT,FIB-4=(年齡×AST)/(PLT×ALT1/2)。

三、統計學方法

結 果

一、無肝纖維化組和肝纖維化組一般資料及實驗室指標比較

無肝纖維化組和肝纖維化組年齡、性別、BMI、Alb、TC、LDL-C、PLT差異無統計學意義(P>0.05);肝纖維化組ALT、AST、TBil、GGT、TG水平顯著高于無肝纖維化組,HDL-C水平顯著低于無肝纖維化組(P<0.05);見表1。

二、無肝纖維化組和肝纖維化組C/RL-r、APRI、FIB-4水平比較

肝纖維化組C/RL-r、APRI、FIB-4水平顯著高于無肝纖維化組(P<0.05),見表2。

表2 無肝纖維化組和肝纖維化組C/RL-r、APRI、FIB-4水平比較(±s)

三、NAFLD患者實驗室指標、C/RL-r、APRI、FIB-4水平與發生肝纖維化的相關性分析

相關性分析結果顯示,NAFLD患者ALT、AST、TG、C/RL-r、APRI、FIB-4與發生肝纖維化呈正相關(P<0.05),見表3。

表3 NAFLD患者實驗室指標、C/RL-r、APRI、FIB-4水平與發生肝纖維化的相關性分析

四、影響NAFLD患者發生肝纖維化的多因素分析

因變量為NAFLD患者是否有肝纖維化發生,以ALT、AST、TBil、GGT、TG、HDL-C、C/RL-r、APRI、FIB-4為自變量行logistic回歸分析,結果顯示,ALT、AST、TG、C/RL-r、APRI、FIB-4水平高是影響NAFLD發生肝纖維化的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響NAFLD患者發生肝纖維化的多因素分析

五、C/RL-r、APRI、FIB-4對NAFLD患者發生肝纖維化的預測價值

ROC曲線分析顯示,C/RL-r、APRI、FIB-4,以及3者聯合預測NAFLD患者發生肝纖維化的AUC分別為0.767、0.830、0.754、0.936;相較于C/RL-r、APRI、FIB-4單獨預測的AUC,三者聯合預測的AUC更高(Z=4.495、3.999、4.677,均P<0.01);見表5。

表5 C/RL-r、APRI、FIB-4、三者聯合對NAFLD患者發生肝纖維化的預測價值

討 論

隨著我國飲食、生活結構的改變,NAFLD發生率呈上升趨勢,如未及時得到治療,其肝細胞易發生改變,最終導致肝硬化[11-14]。肝纖維化是可逆的,早期診斷及時治療可延緩或阻止肝纖維化進展[15,16]。

近年來,影像學無創肝纖維化診斷模式與血清學評分模型等無創性檢測方法已成為評估肝纖維化的重要手段[17,18]。肝纖維化及早期肝硬化通過影像學不能觀察出肝臟形態學變化,研究表明,肝臟細微結構的精細化測量對肝纖維化的診斷有極大幫助,其中C/RL-r是可用于評價NAFLD肝纖維化進程的指標[19]。張洪等[10]研究表明,不同分期的肝纖維化、肝硬化的C/RL-r值有差異,對肝纖維化、肝硬化的無創性評估具有一定的價值。APRI、FIB-4等指標在乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝的纖維化程度的評估中具有一定的作用[20,21]。指南中也推薦APRI、FIB-4可用于乙型肝炎肝纖維化程度的評估[22]。馬曉輝等[23]研究表明,隨著肝纖維化程度加重,慢性乙型肝炎患者APRI、FIB-4逐步升高,二者聯合對診斷肝纖維化具有一定價值。本研究結果顯示,與未發生肝纖維化的患者比較,發生肝纖維化患者C/RL-r、APRI、FIB-4水平顯著升高,與唐龍等[24]的研究結果相似,表明C/RL-r、APRI、FIB-4水平可能與NAFLD患者肝纖維化的發生有關。

本研究還發現,NAFLD患者C/RL-r、APRI、FIB-4水平與發生肝纖維化呈正相關,且C/RL-r、APRI、FIB-4高水平是影響NAFLD患者發生肝纖維化的獨立危險因素,其具體機制需進一步研究。使用ROC曲線評估C/RL-r、APRI、FIB-4水平及三者聯合對NAFLD患者發生肝纖維化的預測價值,結果顯示,三者聯合對NAFLD患者發生肝纖維化具有較高的預測價值。

綜上所述,高水平的C/RL-r、APRI、FIB-4與NAFLD患者發生肝纖維化有一定相關性,三者預測NAFLD患者發生肝纖維化具有較高的敏感度、特異度,可作為判定NAFLD患者發生肝纖維化的生物學標志物。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。