酞菁銅催化的8-氨基喹啉選擇性C(sp2)-O偶聯(lián)反應(yīng)

齊浩然 曹貝 曹敏 王凱

(1濟寧醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥工程學(xué)院,濟寧 272067;2濟寧市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗科,濟寧 272011)

作為一類重要的含氮雜環(huán)化合物,喹啉及其衍生物在藥物合成[1-7],化學(xué)分析[8-9]及染料工業(yè)[10]等領(lǐng)域的關(guān)鍵研究價值受到化學(xué)工作者的關(guān)注。隨著新型合成手段的發(fā)展,眾多結(jié)構(gòu)新穎、藥效作用顯著的喹啉類藥物被開發(fā)出來。然而,傳統(tǒng)方法構(gòu)建喹啉衍生物存在工藝復(fù)雜、條件嚴苛、原子經(jīng)濟性低、環(huán)境污染嚴重等弊端。因此,綠色、高效的喹啉衍生物官能團化方法的開發(fā)及其功能化改造一直都是研究熱點。

近年來,C-H官能團化策略因其良好的原子經(jīng)濟性、區(qū)域選擇性等優(yōu)勢被廣泛應(yīng)用于有機物的合成與修飾當(dāng)中。基于此手段,化學(xué)工作者成功實現(xiàn)了對8-氨基喹啉的C-C鍵[11-12]、C-X鍵[13-14]、C-N鍵[15]、C-S鍵[16-17]及C-P鍵[18-19]構(gòu)建,然而其C-O鍵[20-21]構(gòu)建目前仍是一個挑戰(zhàn)。

2017年,夏成才課題組以Cu(OAc)2為催化劑實現(xiàn)了8-氨基喹啉酰胺C5選擇性C-O偶聯(lián)反應(yīng)[20](圖1)。2018年,Deb課題組使用Mn(OAc)3·2H2O作為氧化劑和乙酰氧基源,在Co(acac)2催化下實現(xiàn)了8-氨基喹啉酰胺苯環(huán)C-O鍵構(gòu)建(圖1)[21]。盡管過渡金屬催化C-O鍵構(gòu)建已經(jīng)取得較大成功,但反應(yīng)通常在均相體系中展開,其催化劑回收困難,造成極大浪費,且殘留的微量金屬會對產(chǎn)物品質(zhì)造成污染。因此,開發(fā)一種高效、實用、清潔且易分離的催化劑實現(xiàn)選擇性C-O鍵構(gòu)建尤為關(guān)鍵。

圖1 氨基喹啉酰胺選擇性C-O偶聯(lián)[20-21]

為解決上述問題,具有高經(jīng)濟性的非均相催化劑被應(yīng)用于化學(xué)合成當(dāng)中[22]。基于以上研究成果,我們擬開發(fā)一種酞菁銅催化8-氨基喹啉酰胺選擇性C-O偶聯(lián)方法。

1 方法

1.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

首先,以N-(苯基)喹啉酰胺(1a)為起始底物,碘苯二乙酸為氧化劑,在酞菁銅催化下于乙酸中加熱至50℃反應(yīng)5h,成功以75%的收率得到了目標(biāo)產(chǎn)物(表1,條目1)。由于金屬催化劑在C-H官能團化中的關(guān)鍵作用,因此對酞菁鐵、酞菁鋅及酞菁鎳進行了篩選,結(jié)果表明酞菁銅的催化活性要優(yōu)于其他金屬催化劑(條目2-4)。接下來,對雙三氟乙酸碘苯、羥基(對甲苯磺酰氧)碘苯和過氧乙酸等氧化劑進行篩選,其產(chǎn)率均有不同程度下降(條目7-9)。而不使用催化劑及氧化劑反應(yīng)均不能發(fā)生,且提升催化劑用量對收率沒有明顯影響(條目5-6、10)。此外,反應(yīng)溫度對收率影響顯著,而氣體氛圍幾乎沒有影響(條目11-13)。

表1 C-O偶聯(lián)反應(yīng)條件篩選a,b

1.2 底物普適性的考察

在確定最優(yōu)反應(yīng)條件之后,我們進一步考察了該方法的底物適用范圍(表2)。當(dāng)酰胺苯環(huán)上帶有取代基時,吸電子基或供電子基均能以中等以上收率(63%～77%)得到目標(biāo)產(chǎn)物,且供電子基的酰胺收率要高于吸電子基的收率。同時,取代基位置對收率沒有明顯影響,表明位阻效應(yīng)對反應(yīng)無影響(2a～2d)。當(dāng)苯基被烷基或呋喃基取代時收率略有下降(2e～2g)。同時,喹啉上帶有取代基時收率變化不明顯(2h～2i)。

表2 C-O偶聯(lián)反應(yīng)底物范圍a,b

1.3 催化劑回收實驗

基于在反應(yīng)中底物及產(chǎn)物與催化劑溶解性差異,通過簡單的過濾分離產(chǎn)物和催化劑是一種十分有效的方法。

在催化劑循環(huán)實驗中,將催化過一次反應(yīng)的催化劑分離,經(jīng)洗滌干燥后再次加入含有新底物的反應(yīng)器中進行下一次催化。該催化劑催化循環(huán)5次之后,依然保持著較好的催化活性。在第4次和第5次催化循環(huán)實驗中,該C-O偶聯(lián)反應(yīng)收率分別為65%和61%。

2 結(jié)果

為了能夠進一步地明確該反應(yīng)所經(jīng)歷過程,我們通過以下控制實驗對反應(yīng)機理展開研究。首先,當(dāng)體系中加入3.0當(dāng)量2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)或2,6-二叔丁基對甲酚(BHT)時反應(yīng)被完全抑制,表明該反應(yīng)可能經(jīng)歷了自由基歷程。隨后以1,1-二苯基乙烯作為自由基捕捉劑成功得到相應(yīng)產(chǎn)物3(圖2)。

圖2 機理驗證實驗

基于以上結(jié)果及相關(guān)研究報道,我們提出以下反應(yīng)機理:首先,酞菁銅與1配位形成配合物(A)。隨后,(A)與經(jīng)碘苯二乙酸的氧化作用生成的乙酰氧基自由基偶聯(lián)得到中間體(B),(B)通過單電子轉(zhuǎn)移(SET)得到配合物(C),繼而配合物(C)被氧化成配合物(D)。最后(D)與金屬配合物解離得到目標(biāo)產(chǎn)物2并釋放催化劑完成催化循環(huán)(圖3)。

圖3 可能的反應(yīng)機理

3 結(jié)論

本文報道了一種以酞菁銅作為催化劑實現(xiàn)喹啉酰胺區(qū)域選擇性C(sp2)-O偶聯(lián)的方法。反應(yīng)以易于獲得、安全穩(wěn)定且易于與產(chǎn)物分離的酞菁銅作為催化劑,碘苯二乙酸為氧化劑,在乙酸中成功實現(xiàn)了8-氨基喹啉選擇性C-O鍵構(gòu)建。該方法條件簡單,選擇性好,產(chǎn)率較高,且所使用催化劑可回收利用,是一種高效綠色的C-H官能團化手段。

利益沖突:所有作者均申明不存在利益沖突。