丁苯酞聯合替格瑞洛對缺血性腦血管病患者的療效

暢慧君

(新鄉市中心醫院 神經內科,河南 新鄉 453000)

缺血性腦血管病(ischemic cerebrovascular disease,ICD)是由局部腦區域血供障礙所引起的腦部疾病,具有起病急促、病情變化快等特點。該病患者發病后可出現言語不清、肢體無力、意識障礙等神經功能缺損癥狀,如救治不及時,患者病殘、病死的可能性極高[1]。調查研究顯示,近年來,ICD發生率逐年上升,已成為威脅中老年人生命的重要殺手[2]。目前,治療ICD的原則是抑制血小板聚集,調節微循環,改善腦血供,防止神經功能不可逆性損傷。替格瑞洛為ICD治療常用藥,其能夠發揮良好的抗血小板聚集作用。但部分患者在常規治療基礎上接受替格瑞洛后腦血流并不能有效恢復,仍存在較明顯的神經缺損[3]。近年來,有研究認為,對ICD患者實施雙重抗血小板治療有助于提高療效[4]。丁苯酞為國內自主研發的一種新藥,具有抑制血小板聚集、改善微循環、抗凋亡等多重作用,在ICD治療中被逐漸應用。目前,有關丁苯酞聯合替格瑞洛用于ICD治療中的研究較少。為此,本研究探討了丁苯酞聯合替格瑞洛治療ICD的效果,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性對照研究,以療效為主要終點指標,結合預實驗及既往研究,預計對照組療效為73%,聯合組為95%,設雙側α=0.05,把握度為90%,利用PASS 15.0軟件計算樣本量每組至少為54例,考慮到10%脫落率,故樣本量需不低于120例。

以2020年1月至2022年1月在新鄉市中心醫院診治的120例ICD患者為研究對象。(1)納入標準:①符合有關ICD的診斷標準[5];②發病時間于24 h內;③既往無ICD病史;④納入患者遵循知情同意原則。(2)排除標準:①出血性疾病;②存在其他器官嚴重疾病;③近期開展過手術或使用過抗凝藥物;④對受試藥物過敏;⑤中途調整治療方案;⑥精神異常。通過隨機數字表法將患者分成對照組(60例)、聯合組(60例)。研究期間無病例脫落。兩組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表1。本研究經新鄉市中心醫院倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

所有患者均接受調脂、降壓、抗凝、營養神經等常規治療。對照組接受替格瑞洛片(北京四環制藥有限公司,國藥準字H20213970)口服治療,每次90 mg,每日2次。聯合組在對照組基礎上接受丁苯酞軟膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司,國藥準字H20050299)口服治療,每次0.2 g,每日3次。兩組均開展2周治療。

1.3 觀察指標

(1)心理狀態:比較兩組治療前、治療2周后焦慮、抑郁狀況。采用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)及漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)[6-7]進行量化評估。HAMA包括14項內容,臨界值為14分,當得分超過此臨界值時表示存在焦慮,且得分和焦慮程度呈正比。HAMD包括17項內容,臨界值為17分,當得分超過此臨界值時表示存在抑郁,且得分和抑郁程度呈正比。

(2)神經功能:比較兩組治療前、治療2周后神經功能。采用神經功能缺損(neurological deficit,NDF)量表[8]進行評定。NDF量表共計45分,得分和NDF嚴重程度呈正比。

(3)認知功能:比較兩組治療前、治療2周后認知功能。采用蒙特利爾認知功能評定表(montreal cognitive assessment,MoCA)[9]評定,MoCA囊括11個項目,共計30分,當得分在26分以下時表示存在認知障礙,且得分和認知障礙程度呈反比。

(4)血清學指標:比較兩組治療前、治療2周后降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平。采集患者晨起空腹靜脈血4 mL,3 000 r·min-1離心15 min,獲得血清。采用酶聯免疫吸附法(試劑盒均購自上海邦景實業有限公司)檢測血清CGRP、Hcy水平。

(5)藥物不良反應(adverse drug reactions,ADR):比較兩組治療2周期間的ADR情況,包括胃腸道出血、惡心嘔吐、血尿酸升高等。

(6)療效:比較兩組治療2周后總有效率。NDF評分較治療前減低≥90%、≥46%且<90%、≥18%且<46%、<18%分別判定為基本痊愈、顯效、有效、無效。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 療效

聯合組總有效率為93.33%,高于對照組的80.00%(P<0.05),見表2。

表2 兩組療效比較 (n,%)

2.2 心理狀態

治療2周后兩組HAMA、HAMD評分均較治療前降低,聯合組均低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組心理狀態比較分)

2.3 神經功能及認知功能

治療2周后兩組NDF評分均較治療前降低,MoCA評分均較治療前增高,聯合組NDF評分低于對照組,MoCA評分高于對照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組神經功能及認知功能比較分)

2.4 血清學指標

治療2周后兩組血清CGRP水平均較治療前增高,血清Hcy水平均較治療前降低,聯合組血清CGRP水平高于對照組,血清Hcy水平低于對照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組血清學指標

2.5 ADR

聯合組出現ADR 5例(1例胃腸道出血,2例惡心嘔吐,2例輕度轉氨酶升高), 總發生率為8.33%;對照組出現ADR 3例(血尿酸升高、惡心、胃腸道出血各1例),總發生率為5.00%。兩組ADR發生率比較,差異無統計學意義(校正χ2=0.134,P=0.714)。

3 討論

ICD發病機制較復雜,涉及血小板激活、炎癥損傷、神經細胞凋亡等病理變化。如未對該病患者及時救治,致其長時間腦循環障礙,可導致神經細胞受到顯著損傷且呈不可逆性,重者可死亡。存活者亦可遺留諸多后遺癥,導致生存質量無法得到保證。既往臨床多在抗凝、降壓、營養神經等常規療法基礎上應用替格瑞洛對ICD進行治療,替格瑞洛為一種起效迅速、作用可逆的抗血小板藥,能夠和血小板上相應受體結合而發揮抗血小板凝集效應,從而改善腦循環[10]。因此,藥物對血小板不存在不可逆性損害作用,患者用藥安全性較好。但僅采取上述治療方法對ICD患者神經功能的改善效果仍有限。

丁苯酞為臨床新近研發的一種治療ICD的藥物,具有以下多重藥理作用:(1)可阻礙血栓素A2產生,并誘導生物活性分子一氧化氮釋放,繼而引起血管擴張,且導致血小板凝集受到影響,從而可促進腦血液流通,抑制血栓產生[11];(2)可提高線粒體功能,改善腦細胞代謝;(3)可下調機體花生四烯酸水平,提高前列環素含量,影響自由基與谷氨酸產生、釋放,從而可減輕缺血區循環障礙及腦水腫,并保護腦細胞免受氧化、炎癥損傷[12]。李睿雯等[13]研究表明,丁苯酞對ICD具有較好的輔助治療作用。胡俊華等[14]研究發現,丁苯酞聯合氯吡格雷可有效改善腦梗死患者神經功能。替格瑞洛較氯吡格雷的起效時間更短,抗血小板作用更強[15]。故理論上,丁苯酞聯合替格瑞洛治療ICD效果較丁苯酞聯合氯吡格雷更佳。但當前有關丁苯酞聯合替格瑞洛在ICD治療中應用的研究不足。故本研究有探討的必要。

本研究結果顯示,聯合組總有效率(93.33%)和對照組的(80.00%)相比更高,治療后NDF評分的降低幅度較對照組明顯,提示采取本研究療法可獲得較佳療效,利于ICD患者神經功能恢復。丁苯酞一方面可協同替格瑞洛抑制患者血小板凝集,恢復缺血腦區血流灌注;另一方面,該藥具有抗氧化、缺血損傷及抑制凋亡等作用。故兩藥合用可多途徑抑制ICD患者腦損傷進程,利于降低殘障風險。有研究顯示,有42.9%～54.1%的ICD患者伴有焦慮、抑郁情緒[16]。在本研究中,聯合組治療后HAMA、HAMD評分的降低幅度較對照組明顯,提示采取本研究療法有助于改善患者心理狀態。張威威等[17]研究亦表明,丁苯酞對焦慮、抑郁等負面心理具有良好的調節作用。在用藥安全性方面,兩組均未見嚴重ADR,且組間ADR比較差異無統計學意義,提示本研究療法的安全性較好。

CGRP為一種廣泛存在于神經元內的神經肽,具有抗自由基產生、抑制炎癥等作用。研究表明,CGRP水平上調有利于腦梗死患者腦功能恢復[18]。在本研究中,聯合組治療后血清CGRP水平高于對照組,提示有效上調血清CGRP水平可能是本研究療法發揮治療作用的機制之一。Hcy為機體內的一種代謝產物,當ICD發生后,其將處于高表達狀態。研究發現,Hcy水平和ICD患者認知損害程度呈正相關[19]。在本研究中,聯合組治療后血清Hcy水平低于對照組,MoCA評分高于對照組,提示本研究療法可能通過有效下調血清Hcy水平而改善ICD患者認知功能。

4 結論

丁苯酞聯合替格瑞洛對ICD患者具有良好的治療作用,可有效調節患者血清CGRP、Hcy水平,明顯緩解患者焦慮、抑郁狀況,顯著改善其神經功能、認知功能,且用藥安全性高。