奧希替尼聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療EGFR突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果

穆艷艷,張敬偉,袁小筍,徐赟

(南陽(yáng)市中心醫(yī)院 腫瘤生物免疫治療科,河南 南陽(yáng) 473000)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)為常見(jiàn)肺癌類(lèi)型,相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道,在全部肺癌中NSCLC占比80%～85%[1-2]。NSCLC具有癌細(xì)胞分裂慢、擴(kuò)散轉(zhuǎn)移晚的特點(diǎn),且疾病早期無(wú)特異性臨床癥狀,患者因主觀不適就診時(shí)多處于中晚期[3]。晚期NSCLC已喪失最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī),主要采取保守治療。培美曲塞、順鉑為常用化療藥物,可抑制癌細(xì)胞增殖,但晚期患者單一接受培美曲塞、順鉑化療,無(wú)法獲得理想臨床效果,尤其是存在表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變陽(yáng)性的患者,對(duì)培美曲塞、順鉑藥物敏感性低,臨床治療效果受限。奧希替尼為EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑,能抑制腫瘤血管新生和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。為進(jìn)一步探討靶向藥物聯(lián)合化療的效果,本研究將148例EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者作為研究對(duì)象,分析奧希替尼聯(lián)合培美曲塞、順鉑的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批,選取2020年2月至2022年2月南陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的148例EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者,按隨機(jī)數(shù)表法分為靶向治療組與化療組,各74例。靶向治療組男41例,女33例;年齡51～76(60.58±3.41)歲;臨床分期Ⅲa期30例,Ⅲb期23例,Ⅳ期21例;病理類(lèi)型鱗癌26例,腺癌48例。化療組男45例,女29例;年齡51～73(61.25±3.67)歲;臨床分期Ⅲa期31例,Ⅲb期25例,Ⅳ期18例;病理類(lèi)型鱗癌29例,腺癌45例。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查確診為晚期NSCLC;②熒光定量CRP檢查顯示EGFR突變呈陽(yáng)性;③臨床分期Ⅲa～Ⅳ期。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)本研究治療藥物耐受性差者;②凝血功能異常者;③預(yù)計(jì)存活期<3個(gè)月者;④合并其他惡性腫瘤者。

1.3 治療方法

1.3.1化療組

接受培美曲塞、順鉑治療。化療周期第1天,靜脈滴注培美曲塞(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20093996)500 mg·m-2,每日1次;化療周期第1～3天,靜脈滴注順鉑(云南植物藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H53021677)75 mg·m-2。

1.3.2靶向治療組

接受奧希替尼聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療。培美曲塞、順鉑用藥方法和化療組一致;化療周期開(kāi)始后,奧希替尼(AstraZeneca AB,批準(zhǔn)文號(hào)H20170167)口服,每次80 mg,每日1次。21 d為1個(gè)周期,治療6個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)記錄兩組治療效果。完全緩解:腫瘤病灶完全消失,并維持4周以上;部分緩解:腫瘤體積縮小≥50%,并維持4周以上;疾病穩(wěn)定:腫瘤體積縮小<50%,或腫瘤體積增大<25%。疾病進(jìn)展:腫瘤體積增大≥25%,或新增病灶。完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定計(jì)入疾病控制率。(2)比較兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平。取晨起空腹外周靜脈血2 mL,肝素抗凝,使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn)的流式細(xì)胞儀和配套試劑測(cè)定CD4+、CD8+水平。(3)檢測(cè)兩組治療前后細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶(thymidine kinase,TK1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平。取晨起空腹外周靜脈血2 mL,離心、取血清,使用華瑞同康生物技術(shù)(深圳)有限公司生產(chǎn)的化學(xué)發(fā)光數(shù)字成像分析儀檢測(cè)TK1、VEGF水平。(4)對(duì)比兩組治療前后癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類(lèi)抗原50(carbohydrate antigen 50,CA50)、糖類(lèi)抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)。取晨起空腹外周靜脈血2 mL,離心、取血清,使用上海寰熙醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀,以流式熒光發(fā)光法檢測(cè)CEA、CA50、CA125水平。(5)兩組治療前后均參照《臨床腫瘤學(xué)進(jìn)展》[4]中卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky performance score,KPS)體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估機(jī)體功能狀況,總分0～100分,評(píng)分越高機(jī)體功能狀況越好。(6)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0分析數(shù)據(jù),計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較行t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示,組間比較行χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疾病控制率

靶向治療組疾病控制率(60.81%)較化療組(44.59%)高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組疾病控制率對(duì)比[n(%)]

2.2 T淋巴細(xì)胞亞群

治療后,靶向治療組CD4+較化療組高,CD8+較化療組低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組T淋巴細(xì)胞亞群對(duì)比

2.3 血管生成指標(biāo)

治療后,靶向治療組TK1、VEGF較化療組低(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組血管生成指標(biāo)對(duì)比

2.4 血清腫瘤標(biāo)志物

治療后,靶向治療組血清CEA、CA50、CA125水平較化療組低(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)比

2.5 KPS評(píng)分對(duì)比

治療后,靶向治療組KPS評(píng)分高于化療組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組KPS評(píng)分對(duì)比分)

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[n(%)]

3 討論

有調(diào)查顯示,肺癌是36種癌癥中死亡率最高的一種惡性腫瘤,肺癌年死亡患者約180萬(wàn)人[5-6]。NSCLC是常見(jiàn)肺癌類(lèi)型,患病率、死亡率也呈增高趨勢(shì),嚴(yán)重威脅患者的健康和生命安全。同時(shí),在我國(guó)35%～40% NSCLC患者是由EGFR突變所致,且EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC治療難度更大,對(duì)臨床治療提出了更高的要求[7-8]。

培美曲塞能破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴(lài)性正常代謝,抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制、增殖,達(dá)到抗腫瘤的目的[9]。順鉑可抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制,且順鉑作為細(xì)胞周期非特異性藥物,具有細(xì)胞毒性和廣譜抗癌作用,可損傷腫瘤細(xì)胞膜上結(jié)構(gòu),發(fā)揮抗癌作用[10]。奧希替尼為新型靶向藥物,是不可逆的第3代EGFR酪氨酸激酶抑制劑,能抑制EGFR酪氨酸激酶活性,阻斷其信號(hào)傳導(dǎo),能有效自主抑制EGFR突變、耐藥突變,可發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲的作用[11-13]。夏新葉等[14]研究表明,奧希替尼聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC可提高患者總有效率、疾病控制率。本研究結(jié)果顯示,靶向治療組疾病控制率較化療組高,證實(shí)本研究方案可提高疾病控制效果。培美曲塞能抑制癌細(xì)胞相關(guān)遺傳物質(zhì)合成,使癌細(xì)胞增殖處于停滯期;順鉑能殺死癌細(xì)胞DNA,抑制腫瘤細(xì)胞增殖。奧希替尼內(nèi)含有的丙烯酰胺基能同EGFR內(nèi)ATP結(jié)合,與化療藥物聯(lián)用,可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性,能發(fā)揮協(xié)同、增效作用,抑制腫瘤細(xì)胞快速增殖[15]。

CD4+、CD8+為常用評(píng)估免疫功能的細(xì)胞免疫指標(biāo),且表達(dá)失衡則表示機(jī)體免疫功能損害。EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者在原發(fā)疾病影響和治療藥物毒副作用影響下,易出現(xiàn)免疫功能損害,而免疫功能損害又會(huì)參與疾病發(fā)展,二者惡性循環(huán)會(huì)導(dǎo)致疾病持續(xù)加重。本研究結(jié)果顯示,治療后,靶向治療組CD4+較化療組高,CD8+較化療組低。奧希替尼靶向治療可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖,減緩疾病進(jìn)展,同時(shí)可避免藥物毒副作用對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的損害[16-17]。TK1、VEGF可用于評(píng)估血管新生情況,TK1參與腫瘤細(xì)胞復(fù)制,可反映腫瘤細(xì)胞狀態(tài);VEGF活性較高,其高表達(dá)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲,在腫瘤細(xì)胞發(fā)育速度中有關(guān)鍵性作用。研究結(jié)果表明,治療后,靶向治療組TK1、VEGF較化療組低。奧希替尼用藥后可高效作用在靶病灶,能降低血腦屏障通透性,抑制大分子物質(zhì)血漿蛋白通過(guò),改善TK1、VEGF表達(dá)[18]。

CEA、CA50、CA125為常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物,在正常人機(jī)體表達(dá)水平低,多為陰性表達(dá),但在EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC中其表達(dá)水平明顯增高,且表達(dá)程度越高,腫瘤細(xì)胞侵襲越嚴(yán)重。研究結(jié)果表明,治療后,靶向治療組血清CEA、CA50、CA125水平較化療組低。培美曲塞能破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)合成,抑制細(xì)胞復(fù)制;順鉑能和腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合、破壞腫瘤細(xì)胞功能。奧希替尼能選擇性和T790M 耐藥突變的EGFR不可逆結(jié)合,加快突變細(xì)胞凋亡[19]。聯(lián)合應(yīng)用可有效提高抗腫瘤效果,降低血清CEA、CA50、CA125水平。本研究結(jié)果顯示,治療后,靶向治療組KPS評(píng)分較化療組高。奧希替尼聯(lián)合培美曲塞、順鉑可有效延緩疾病進(jìn)展,減輕腫瘤細(xì)胞侵襲對(duì)機(jī)體的影響,利于提高機(jī)體功能狀況和生存質(zhì)量[20]。

4 結(jié)論

奧希替尼聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC,能改善免疫功能,可抑制血管生成,降低腫瘤標(biāo)志物水平,提高疾病控制率,改善機(jī)體功能狀況,且安全性良好。