血清VASH-1、VEGF對(duì)非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

王經(jīng)忠,張亮,靳久增

(商丘市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河南 商丘 476000)

缺血性卒中是一種因各種原因所導(dǎo)致局部或廣泛腦組織血流中斷及血液循環(huán)障礙而引起腦組織缺血、缺氧致局部腦組織壞死的疾病[1]。而非心源性栓塞性卒中是指除心源性栓塞性卒中以外的所有缺血性卒中類(lèi)型,具有較高的致殘率、死亡率,可給社會(huì)以及家庭均帶來(lái)嚴(yán)重影響[2]。因此,探尋預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)并給予合理治療方案的生物標(biāo)志物對(duì)降低疾病風(fēng)險(xiǎn)具有重要的意義。血管生成抑制蛋白-1(vasohibin-1,VASH-1)作為在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的非傳統(tǒng)型分泌蛋白,在新生血管形成方面發(fā)揮重要作用[3]。既往研究顯示,血清VASH-1濃度在2型糖尿病患者隨著DN微血管病變進(jìn)展中升高[4]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)作為促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子,在血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等方面有著重要作用[5]。目前研究發(fā)現(xiàn)VEGF表達(dá)與神經(jīng)系統(tǒng)多種疾病進(jìn)展密切相關(guān)[6]。但血清VASH-1、VEGF與非心源性栓塞性卒中關(guān)系的研究尚不清楚。因此,本研究主要分析血清VASH-1、VEGF對(duì)非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年12月至2022年12月經(jīng)商丘市第一人民醫(yī)院收治的107例非心源性栓塞性卒中患者作為研究組,其中男66例,女41例;年齡35～80歲,平均(55.31±2.44)歲;體重指數(shù)(23.09±1.76)kg·m-2。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》中的非心源性栓塞性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];②知情同意;③首次發(fā)病且發(fā)病48 h內(nèi)入院。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有重要器官功能障礙者;②合并惡性腫瘤者;③伴有心源性栓塞性病因以及心力衰竭、心房顫動(dòng)者;④近期存在大型手術(shù)以及并發(fā)嚴(yán)重感染者;⑤近期使用糖皮質(zhì)激素、抗血小板、抗凝藥物者;⑥精神病史者;⑦臨床資料不全者;⑧無(wú)法配合本研究者。另選取同期93例體檢健康人群作為對(duì)照組,男55例,女38例;年齡36～80歲,平均(55.88±2.84)歲;體重指數(shù)(23.15±1.92)kg·m-2。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

(1)一般資料收集:入院后收集納入對(duì)象基本資料,包括性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史、高血壓史、收縮壓、舒張壓、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale,NHISS)評(píng)分及總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、肌酐、C反應(yīng)蛋白等。

(2)血清VASH-1、VEGF檢測(cè):所有納入對(duì)象入院后24 h內(nèi)抽取清晨空腹外周靜脈血5 mL送檢,3 500 r·min-1離心15 min后取清液,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清VASH-1、VEGF水平。試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司生產(chǎn)與提供,具體操作嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

(3)近期預(yù)后:根據(jù)出院或發(fā)病后14 d時(shí)改良Rankin量表評(píng)分[7]情況分為預(yù)后不良組(38例,mRS評(píng)分>2分)和預(yù)后良好組(69例,mRS評(píng)分≤2分)。mRS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下:0為完全無(wú)癥狀;1分為盡管有癥狀,但無(wú)明顯功能障礙,能完成所有日常工作和生活;2分為輕度殘疾:不能完成病前所有活動(dòng),但不需幫助,能照料自己的日常事務(wù);3分為中度殘疾: 需部分幫助,但能獨(dú)立行走;4分為中重度殘疾:不能獨(dú)立行走,日常生活需別人幫助;5分為重度殘疾: 臥床,尿便失禁,日常生活完全依賴(lài)他人;6分為死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 研究組和對(duì)照組一般資料比較

研究組、對(duì)照組性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙史占比、飲酒史占比、高血壓史占比、收縮壓、舒張壓及總膽固醇、HDL-C、LDL-C、肌酐比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);研究組NHISS評(píng)分、C反應(yīng)蛋白水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 研究組和對(duì)照組一般資料比較

2.2 研究組和對(duì)照組血清VASH-1、VEGF水平比較

研究組非心源性栓塞性卒中患者血清VASH-1、VEGF水平均高于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 研究組、對(duì)照組血清VASH-1、VEGF水平比較

2.3 預(yù)后不良組、預(yù)后良好組患者血清VASH-1、VEGF水平

預(yù)后不良組非心源性栓塞性卒中患者血清VASH-1、VEGF水平均高于預(yù)后良好組(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 預(yù)后不良組、預(yù)后良好組患者血清VASH-1、VEGF水平比較

2.4 血清VASH-1、VEGF對(duì)非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線分析顯示,血清VASH-1評(píng)估非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后的AUC為0.833(95% CI:0.783～0.883),血清VEGF評(píng)估非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后的AUC為0.845(95% CI:0.795～0.895);二者聯(lián)合評(píng)估非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后的AUC為0.905(95% CI:0.855～0.955)。見(jiàn)表4。

表4 血清VASH-1、VEGF對(duì)非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.5 非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后的多因素logistic回歸分析

以非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后為因變量(預(yù)后良好=0,預(yù)后不良=1),自變量NHISS評(píng)分≤6.56分=0、>6.56分=1,C反應(yīng)蛋白≤22.63 mg·L-1=0、>22.63 mg·L-1=1,VASH-1≤364.21 ng·L-1=0、>364.21 ng·L-1=1,VEGF≤146.62 ng·L-1=0;>146.62 ng·L-1=1。以血清VASH-1、VEGF及NHISS評(píng)分、C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)為自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),血清VASH-1、VEGF及NHISS評(píng)分、C反應(yīng)蛋白均為影響非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后的多因素logistic回歸分析

3 討論

缺血性卒中發(fā)病率占所有卒中的70%～80%,已成為我國(guó)中老年人死亡的重要病因[9]。根據(jù)流行病學(xué)資料,缺血性卒中約20%為心源性,而非心源性栓塞性卒中是除心源性栓塞性卒中以外的類(lèi)型,具有較高的致殘率、死亡率[10]。因此,盡早評(píng)估非心源性栓塞性卒中病情發(fā)展并給予治療對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。

VASH-1作為內(nèi)源性抑制血管生成因子,與血管生成、炎癥反應(yīng)、抗纖維化等病理過(guò)程密切相關(guān)[11]。曹冰等[12]研究顯示,血清VASH-1在狼瘡腎炎腎損傷進(jìn)展中逐漸升高,有效評(píng)估腎損傷程度;時(shí)軍利等[13]研究顯示,VASH-1表達(dá)與血管形成呈正相關(guān),預(yù)測(cè)食管癌的預(yù)后具有一定意義;王麗雅等[14]研究顯示,VASH-1高表達(dá)是預(yù)測(cè)藥物流產(chǎn)后發(fā)生異常子宮出血的危險(xiǎn)因素。本研究通過(guò)分析發(fā)現(xiàn),研究組非心源性栓塞性卒中患者血清VASH-1高于對(duì)照組,預(yù)后不良組非心源性栓塞性卒中患者血清VASH-1均高于預(yù)后良好組,說(shuō)明血清VASH-1可能與非心源性栓塞性卒中發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后密切相關(guān)。同時(shí)本研究ROC曲線分析顯示,血清VASH-1評(píng)估非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后的AUC為0.833(95% CI:0.783～0.883),說(shuō)明血清VASH-1可有效預(yù)測(cè)非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后不良的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),血清VASH-1為影響非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后的危險(xiǎn)因素,證實(shí)血清VASH-1與非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后密切相關(guān),可作為臨床評(píng)估患者預(yù)后的有效指標(biāo)。目前關(guān)于非心源性栓塞性卒中的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,但發(fā)病過(guò)程中常伴隨腦組織缺血缺氧性損傷[15]。VASH-1作為第1個(gè)被VEGF誘導(dǎo)產(chǎn)生的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子,高水平VASH-1可通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)控制新生血管的形成,抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,對(duì)VEGF誘導(dǎo)的以出芽方式血管新生成起到抑制效應(yīng),進(jìn)而抑制VEGF分泌,導(dǎo)致VEGF表達(dá)降低,無(wú)法發(fā)揮誘導(dǎo)新生血管形成以及改善微循環(huán)、緩解機(jī)體缺氧[16]。因此本研究患者血清VASH-1水平升高可導(dǎo)致疾病缺氧癥狀加重,進(jìn)而影響疾病進(jìn)展,增加預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

VEGF作為生長(zhǎng)因子中的血小板衍化生長(zhǎng)家族因子,具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)血管形成、增強(qiáng)血管通透性等生物特性[17]。吳皓宇等[18]研究顯示,特發(fā)性心房顫動(dòng)患者中VEGF表達(dá)升高;陳廣鵬等[19]研究顯示,VEGF表達(dá)異常升高可促進(jìn)血管通透性升高,加重顱腦疾病腦水腫發(fā)生;董辰元等[20]研究顯示,血漿中VEGF表達(dá)異常升高可增加患者出現(xiàn)急性肺損傷風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過(guò)分析發(fā)現(xiàn),研究組非心源性栓塞性卒中患者血清VEGF水平高于對(duì)照組,預(yù)后不良組非心源性栓塞性卒中患者血清VEGF水平高于預(yù)后良好組,說(shuō)明血清VEGF可能參與了非心源性栓塞性卒中發(fā)生,并與預(yù)后關(guān)系密切。本研究顯示,血清VEGF評(píng)估非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后的AUC為0.845(95% CI:0.795～0.895),說(shuō)明血清VEGF對(duì)非心源性栓塞性卒中近期預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),血清VEGF是影響非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后的危險(xiǎn)因素,證實(shí)血清VEGF變化與非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后有關(guān)。缺氧是導(dǎo)致VEGF表達(dá)的主要因素,其表達(dá)升高時(shí)可通過(guò)特異的生物學(xué)作用促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移,誘導(dǎo)新生血管形成,改善微循環(huán),從而保證腦組織的血液供應(yīng),緩解機(jī)體缺氧癥狀。而本研究患者因缺氧、炎癥等因素誘導(dǎo)VEGF過(guò)度表達(dá),但若VEGF過(guò)度表達(dá)仍未有效改善腦部微循環(huán)并且持續(xù)到一定閾值后可誘導(dǎo)VASH-1分泌,導(dǎo)致VASH-1通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)控制新生血管的形成,抑制VEGF誘導(dǎo)的血管新生成,進(jìn)一步加重機(jī)體缺氧癥狀以及炎癥因子的釋放,導(dǎo)致疾病加重,最終影響疾病預(yù)后。另外本研究發(fā)現(xiàn),血清VASH-1聯(lián)合VEGF評(píng)估非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后的AUC為0.905(95% CI:0.855～0.955),說(shuō)明二者聯(lián)合應(yīng)用的預(yù)測(cè)效果更佳,更有利于減少漏診情況,從而可為臨床及時(shí)采取積極有效治療措施提供指導(dǎo),進(jìn)而有助于改善疾病預(yù)后。

4 結(jié)論

血清VASH-1、VEGF在非心源性栓塞性卒中均升高,且水平變化與疾病近期預(yù)后密切相關(guān),可作為預(yù)測(cè)非心源性栓塞性卒中患者近期預(yù)后的可靠生物學(xué)標(biāo)志物。