35歲以上肝豆狀核變性患者的臨床特征分析

沃洪云，康成為，詹 蕾，蒲小兵

四川大學華西公共衛生學院/華西第四醫院a.老年保健與姑息醫學系，b.骨科，成都 610041

肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）又稱Wilson 病，是一種由ATP7B 基因突變引起的常染色體隱性遺傳的銅代謝相關疾病，中國和亞洲其他國家的發病率高于西方國家，從德國的29/100 萬到中國的58.7/100萬不等［1-2］。HLD通常累及肝臟和神經系統，此外，患者還可能出現眼部異常與腎損傷等，骨骼肌肉癥狀則以大關節疼痛居多，同時伴有廣泛的骨質疏松［3］。HLD 的報道發病年齡在2～78 歲［4］，但主要多發于5～35 歲，尤其以兒童及青少年多見，由于該病起病隱匿且臨床表現復雜，誤診或漏診時間可達3 周～8 年［5］，常被誤診為脫髓鞘腦病、風濕性關節炎、急性胃炎、急性肝炎、帕金森、精神病等［6-7］，而35 歲以后發病的患者由于其年齡特點更容易被漏診，目前少有單獨報道的該年齡段患者的臨床特征，現將本院收治的35 歲以后發病的HLD 患者的臨床特征分析報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2018 年4 月—2023 年4 月在本院診治的年齡＞35 歲HLD 患者的臨床資料。納入標準參考《肝豆狀核變性診療指南（2022年版）》［8］。

1.2 資料收集 收集病例的性別、臨床表現（包括首發癥狀）、確診年齡、確診距首發癥狀時間、家族史等信息；實驗室檢查，血常規、肝腎功能、血清銅、血清銅藍蛋白、尿銅、凝血功能等指標以及影像學檢查等情況。

1.3 統計學方法 采用SPSS 27.0 統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料用表示，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態分布的計量資料用M（P25～P75）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。計數資料組間比較采用Fisher 確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共收集年齡＞35 歲HLD 患者30 例，根據HLD 患者臨床癥狀可分為混合型13 例（43.33%）、肝型12 例（40.00%）、腦型5 例（16.67%）。其中男性23 例，女性7例，男女比3∶1；確診年齡36～65歲，中位確診年齡45.5歲，平均（46.13±5.88）歲，男性（46.96±5.82）歲，女性（43.43±5.65）歲。混合型、腦型和肝型患者年齡分別為（47.00±5.12）、（44.33±4.76）、（48.20±9.63）歲，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 臨床表現

2.2.1 肝臟癥狀 主要表現為乏力、腹脹、腹痛、水腫、嘔吐等，其中惡心、嘔吐1例；皮膚黃染1例；乏力、納差4例；水腫6 例；腹脹、腹痛7 例；無癥狀4 例（1 例為其弟患有HLD；3 例為體檢時發現肝功能異常，其中肝硬化1 例，僅有輕度轉氨酶升高2 例）；臨床診斷肝硬化20 例（66.67%），其中包括肝硬化伴食管靜脈曲張5 例、肝硬化失代償期12例（占肝硬化患者的60.00%）。

2.2.2 神經癥狀 主要表現為震顫、肢體僵硬、運動遲緩、精神行為異常，其中肢體不靈活2例，吐詞欠清、言語變慢2例，肢體僵硬、運動遲緩、步態不穩5例；頭部震顫1例，四肢震顫3例，不自主抖動6例，震顫伴不自主抖動6例；精神行為異常3例（幻覺伴言語含混1例；記憶力下降1例，近記憶力下降為主；睡眠減少伴幻視及走路姿勢不協調1例）。

2.2.3 眼部異常 角膜K-F 環陽性13 例（43.33%），其中混合型6例、肝型4例、腦型3例（P＞0.05）。

2.2.4 其他 顏面部色素沉著2 例；骨關節損傷1 例，患者表現為雙手手指小關節疼痛、變形、活動受限，以右手中指、左手中指及無名指關節為主。

2.3 實驗室檢查

2.3.1 血清銅藍蛋白 30 例患者血清銅藍蛋白含量為0.06（0.02～0.09）g/L，血清銅藍蛋白≤0.1 g：混合型、肝型、腦型組分別為12 例（92.31%）、10 例（83.33%）、3 例（60.00%）；血清銅藍蛋白為0.1～0.2 g：3 組分別為1 例（7.69%）、2例（16.67%）、2例（40.00%）。不同臨床類型血清銅藍蛋白含量差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 不同臨床類型HLD患者實驗室指標比較Table 1 Comparison of laboratory parameters among patients with different clinical types of HLD

2.3.2 尿銅 所有患者清晨尿銅水平為335.70（207.00～700.00）μg/L，不同臨床類型尿銅水平差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

2.3.3 血生化 總蛋白或白蛋白降低21例（70.00%，其中低蛋白血癥13 例），ALT 或AST 升高11 例（36.67%），TBil升高9例（30.00%）。不同臨床類型白球比、球蛋白、ALT、AST含量差異均有統計學意義（P值均＜0.05）（表1）。

2.3.4 血常規、電解質和凝血功能指標 血鉀降低8例（26.67%），白細胞計數降低14 例（46.67%），紅細胞計數降低7例（23.33%），血紅蛋白降低10例（30.00%），血小板計數降低15 例（50.00%），PT 升高19 例（63.33%），INR 升高13 例（43.33%），APTT 升高15 例（50.00%）。不同臨床類型PT、INR、APTT 差異均有統計學意義（P值均＜0.05）（表1）。

2.4 影像學檢查2.4.1 彩超 部分患者肝臟形態未見明顯異常，實質回聲增強、粗糙，不均勻，可見片狀強回聲，門靜脈不粗，血流單向向肝，診斷提示“肝實質損害”，部分患者膽囊壁可見多個稍強回聲隆起，診斷提示“膽囊壁隆起樣病變，息肉或固醇沉積可能”，大部分患者脾臟大小正常（圖1a、c、e）；個別患者一側肝體積增大，對側縮小，門靜脈增粗，診斷提示“肝硬化伴門靜脈高壓”（圖1b、d、f）。

圖1 患者彩超結果Figure 1 Ultrasound results of patients

2.4.2 CT、MRI 1 例男性患者，確診年齡53 歲，腹部CT 可見肝臟形態比例失調，邊緣凹凸不平，肝頂部見結節影，膽囊壁稍腫脹，診斷提示“肝硬化征象，門靜脈主干增粗，側支循環開放”（圖2）；1 例男性患者，確診年齡41 歲，MRI 頭部掃描提示雙側丘腦、腦干對稱性片結狀等T1稍長T2信號影，Flair上呈高信號，診斷提示“脫髓鞘性病變”（圖3）。

圖2 腹部CTFigure 2 Abdominal CT

圖3 MRI頭部掃描Figure 3 MRI head scan

2.5 基因檢測 4 例標本外送至四川省金域醫學檢驗中心行全血遺傳外顯子組基因測序，均提示結果異常，包括ATP7B雜合變異、錯義突變。

3 討論

HLD 通常被報道的發病年齡在2～78 歲［4］，但主要多發于5～35 歲，中南大學湘雅二醫院楊旭教授診治的患者中，35 歲以上占14%［9］，美國肝病學會最新的指導意見［10］也指出不能僅根據年齡大小排除HLD 的診斷。本研究僅發現肝型、腦型和混合型，沒有其他型，且不同臨床類型在確診年齡方面沒有統計學差異，這可能和納入的研究對象較少有關。有研究［11］指出，男、女性初次發病年齡分別為0～56、8～48 歲，中位發病年齡分別為17、20歲，本研究納入的30例研究對象中，確診年齡36～65 歲，平均（46.13±5.88）歲，與既往研究類似。然而本研究發現，35歲以后確診HLD的患者中男女比例為3∶1，這與部分研究［12-13］報道的男女比例1.62∶1 或1∶1.075有一定差異，除了樣本量的關系，也可能與不同性別鐵代謝水平不同有關［14］。盡管本研究只發現了4 例有明確家族史，但有1 例患者的母親、哥哥均因肝硬化已去世，未能明確HLD 的診斷，另有1 例患者的哥哥也因肝硬化已去世而未能明確HLD的診斷。

本研究病例以混合型和肝型為主，僅有少數2 例為輕度的轉氨酶升高，大部分患者初次就診時即已經進展為肝硬化，初次就診即為肝硬化患者比例遠高于一般HLD 患者的35%～45%［15］，因此，35 歲以后確診HLD 的患者肝功能更差。患者多有乏力、腹脹、腹痛等，常伴脾大、白細胞減少、膽囊壁隆起樣病變，甚至電解質紊亂、凝血功能障礙等。在HLD 所有年齡組中，60%的患者首先出現肝病［16］，并且以肝臟表現為主的患者往往比那些神經系統表現為主的患者年輕［17］，因此，對于任何年齡段的不明原因的肝功能異常都應考慮HLD［18］。

在神經系統癥狀方面，主要表現為震顫、肢體僵硬、運動遲緩、記憶力下降、精神行為異常等，這和兒童及青少年的表現較為一致［19-20］。本研究中，1例男性患者，入院時39 歲，入院前4 年開始無明顯誘因出現精神行為異常，表現為睡眠減少，嚴重時整夜不睡覺，伴幻視、行走姿勢不協調，雙手輕微顫抖、精細動作受限，表現為書寫速度慢，字跡“變丑”，當地醫院按照“精神病”治療后稍好轉，后進展為雙手顫抖加重，無法自行進食，生活不能完全自理。另有1例男性患者，入院時38歲，入院前2年開始無明顯誘因出現幻覺，表現為自感腹部有繩子，當地醫院診斷為“精神分裂癥”，給予奧氮平治療后未見明顯改善，后患者出現言語含混伴行動遲緩并逐漸加重。精神行為異常在HLD的每個階段都很常見，甚至可能會導致誤診、漏診，數據［21］顯示30%的HLD 患者最初表現為精神行為異常，HLD 的精神行為異常對患者的恢復和生活都有負面影響［22］。

既往研究［3，23］顯示，HLD 患者的骨關節損害多發生在肩關節、髖關節等大關節，然而本組病例中可能發生的骨關節損害為小關節，患者出現雙手手指小關節疼痛、變形、活動受限，以右手中指、左手中指及無名指關節為主。本研究還發現不同臨床類型球蛋白、白球比、ALT、AST 水平以及凝血酶原時間、國際標準化比率、部分活化凝血活酶時間差異有統計學意義，這和之前的研究［24］結果一致，然而由于樣本量的關系，沒有對臨床類型和上述指標進行多重比較。以上表明肝臟和凝血功能情況能夠作為HLD發生、進展以及嚴重程度的預測因子，可以用于HLD診斷評分和預測模型的構建［25］。

綜上所述，HLD 在35 歲以上人群中臨床表現隱匿、癥狀嚴重復雜，尤其是肝臟的損傷和凝血功能［26-27］，且以男性居多。此外，由于這一類人群年紀偏大，臨床醫生容易忽視HLD的診斷，因此對于該年齡段不明原因的肝功能異常及肝硬化［27］，應盡早篩查血清銅藍蛋白、尿銅、K-F 環等指標，并進行肝腎功能和凝血功能的監測，持續關注患者的身心健康，同時結合影像學檢查和基因診斷，以減少誤診及漏診，最大限度提高該組患者的臨床診斷準確率。

倫理學聲明：本研究方案于2022年6月經由四川大學華西公共衛生學院/華西第四醫院審批，批號：HXSY-EC-2022048。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：沃洪云、康成負責數據的獲取分析解釋過程；詹蕾對研究的思路或設計有關鍵貢獻；蒲小兵參與修改文章關鍵內容。