枸櫞酸咖啡因高維持劑量對(duì)改善早產(chǎn)兒呼吸暫停通氣治療的影響研究

何青 田靜

南陽(yáng)市中心醫(yī)院新生兒科，南陽(yáng) 473000

早產(chǎn)兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）為一種新生兒常見(jiàn)危重癥，一般是由于呼吸中樞神經(jīng)及呼吸系統(tǒng)發(fā)育不成熟或自身多種病理狀態(tài)所致，此類患兒多以呼吸功能不穩(wěn)定、呼吸暫停為主要臨床特征，若未及時(shí)予以積極干預(yù)，隨病情進(jìn)展，患兒還可出現(xiàn)低氧血癥、器官灌注不足及遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育異常［1-2］。針對(duì)AOP 患兒，臨床多會(huì)在明確病因基礎(chǔ)上實(shí)施對(duì)癥支持以糾正貧血、低血糖等相關(guān)癥狀，除此之外，對(duì)于癥狀發(fā)作較頻繁者還應(yīng)酌情實(shí)施機(jī)械通氣進(jìn)行供氧［3］。枸櫞酸咖啡因?yàn)橐环N常用于治療呼吸暫停的甲基黃嘌呤藥，其應(yīng)用效果已得到相關(guān)研究證實(shí)［4］。但與成年人相比，AOP 患兒呼吸系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，機(jī)體耐受性、代謝功能相對(duì)較差［5］。枸櫞酸咖啡因的療效與用藥劑量呈線性關(guān)聯(lián)，但其半衰期較長(zhǎng)，為最大限度降低AOP患兒治療期間的藥物毒副反應(yīng)，應(yīng)對(duì)其用藥劑量進(jìn)行嚴(yán)格把控［6］。本研究旨在分析高劑量枸櫞酸咖啡因輔助機(jī)械通氣治療AOP的效果及安全性。

資料與方法

1.一般資料

選取2020年6月至2023年3月南陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的123 例AOP 患兒進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用隨機(jī)數(shù)字表法對(duì)入組患兒進(jìn)行分組，分別列為常規(guī)組（61 例）和高劑量組（62 例）。常規(guī)組中男31 例，女30 例，胎齡28～32（30.44±5.17）周，出生時(shí)體質(zhì)量1 000～1 500（1 252.45±100.76）g，AOP 發(fā)病日齡1～4（2.52±0.31）d；高劑量組中男33 例，女29 例，胎齡29～31（30.25±5.33）周，出生時(shí)體質(zhì)量1 100～1 400（1 304.36±100.85）g，AOP 發(fā)病日齡2～3（2.57±0.26）d，兩組患兒一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。⑴納入標(biāo)準(zhǔn)：入組患兒均為孕周＜35 周早產(chǎn)兒；符合AOP 診斷要點(diǎn)［7］；每次呼吸暫停持續(xù)時(shí)間＞20 s，每日發(fā)作頻率＞3 次；家屬均知情、同意且自愿參與研究。⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：伴其他病理性肺部通氣功能或呼吸功能障礙；伴先天性呼吸道結(jié)構(gòu)畸形；有其他遺傳性疾病；意識(shí)昏迷。

本次研究已獲得南陽(yáng)市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（Q281821）。

2.方法

兩組患兒均接受持續(xù)氣道正壓通氣治療，具體治療參數(shù)如下：呼氣末正壓設(shè)置為4～6 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），呼氣流量設(shè)置為4～6 L/min，依據(jù)血氧飽和度變化情況酌情調(diào)整吸入氧濃度，治療期間吸入氧濃度需始終維持在40%以下，血氧飽和度需始終維持在90%～94%。常規(guī)組予以常規(guī)劑量枸櫞酸咖啡因輔助通氣治療，于每次通氣治療前囑患兒取俯臥位，經(jīng)清理口咽分泌物確保呼吸道通暢后，按20 mg/kg 劑量予以靜脈滴注枸櫞酸咖啡因（山西國(guó)潤(rùn)制藥有限公司，H20183092，1 ml∶20 mg，），持續(xù)給藥30 min，首次給藥24 h 后按5 mg/kg 維持劑量經(jīng)靜脈滴注本品，持續(xù)滴注30 min，1 次/d。高劑量組按20 mg/kg 劑量予以靜脈滴注枸櫞酸咖啡因，持續(xù)給藥30 min；首次給藥24 h 后按10 mg/kg 維持劑量經(jīng)靜脈滴注本品，持續(xù)滴注30 min，1 次/d。待兩組患兒呼吸暫停癥狀消失持續(xù)1 周時(shí)停止用藥。

3.觀察指標(biāo)

⑴治療期間記錄并對(duì)比兩組患兒的通氣時(shí)間、用氧時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）停留時(shí)間及住院時(shí)間。⑵于治療開(kāi)始后24 h、48 h、72 h 分別記錄并對(duì)比兩組患兒的呼吸暫停發(fā)作頻率。⑶于治療開(kāi)始前24 h 內(nèi)、治療結(jié)束撤除通氣裝置后根據(jù)新生兒自然的呼吸來(lái)測(cè)定容積曲線，以容積描記法觀察并對(duì)比兩組患兒的潮氣量、達(dá)峰時(shí)間比、達(dá)峰容積比等肺功能指標(biāo)，達(dá)峰時(shí)間比為呼氣峰值流速時(shí)間與呼氣時(shí)間之比，達(dá)峰容積比為呼氣流速峰值與每分鐘靜息通氣量之比［8］；撤機(jī)指征：當(dāng)患兒有足夠自主呼吸以維持正常潮氣量，且監(jiān)護(hù)設(shè)備顯示心率、血壓、呼吸頻率及血氧飽和度在正常控制范圍，吸氧濃度＜30%且循環(huán)穩(wěn)定，膚色正常時(shí)可考慮撤機(jī)［9］。⑷統(tǒng)計(jì)并對(duì)比兩組患兒不良事件發(fā)生情況，主要包括喂養(yǎng)不耐受、支氣管肺發(fā)育不良、宮外生長(zhǎng)遲緩3種，若每日嘔吐頻率≥3次、奶量減少持續(xù)時(shí)間≥3 d、胃潴留量為當(dāng)日喂養(yǎng)量的30%以上，即可判定為喂養(yǎng)不耐受［10］；若接受任何形式氧依賴治療持續(xù)時(shí)間≥28 d，判定為支氣管肺發(fā)育不良［11］；若出院當(dāng)日體質(zhì)量＜糾正胎齡體質(zhì)量×10%，則判定為宮外生長(zhǎng)遲緩［12］。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均采用軟件SPSS 22.0 處理，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組患兒治療情況比較

在不同治療方案下，高劑量組患兒的通氣時(shí)間、用氧時(shí)間、ICU 停留時(shí)間、住院時(shí)間均低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組AOP患兒治療情況比較（d，）

注：常規(guī)組予以5 mg/kg 枸櫞酸咖啡因輔助通氣治療，高劑量組予以10 mg/kg 枸櫞酸咖啡因維持劑量輔助通氣治療；AOP 為早產(chǎn)兒呼吸暫停，ICU為重癥監(jiān)護(hù)病房

2.兩組患兒呼吸暫停癥狀改善情況比較

治療前，兩組患兒的呼吸暫停發(fā)作頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在不同治療方案下，高劑量組治療24 h、48 h、72 h 的呼吸暫停發(fā)作頻率均低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組AOP患兒呼吸暫停癥狀改善情況比較（次，）

表2 兩組AOP患兒呼吸暫停癥狀改善情況比較（次，）

注：常規(guī)組予以5 mg/kg枸櫞酸咖啡因輔助通氣治療，高劑量組予以10 mg/kg枸櫞酸咖啡因維持劑量輔助通氣治療；AOP為早產(chǎn)兒呼吸暫停；與同組治療前比較，aP＜0.05

3.兩組患兒肺功能比較

治療前，兩組患兒的肺功能差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，高劑量組的潮氣量、達(dá)峰時(shí)間比、達(dá)峰容積比均高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組AOP患兒肺功能比較（）

表3 兩組AOP患兒肺功能比較（）

注：常規(guī)組予以5 mg/kg枸櫞酸咖啡因輔助通氣治療，高劑量組予以10 mg/kg枸櫞酸咖啡因維持劑量輔助通氣治療；AOP為早產(chǎn)兒呼吸暫停；與同組治療前比較，aP＜0.05

4.兩組患兒不良事件發(fā)生率比較

在不同治療方案下，高劑量組的不良事件發(fā)生率低于常規(guī)組［8.06%（5/62）比6.56%（4/61）］，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.193，P=0.661），見(jiàn)表4。

表4 兩組AOP患兒不良事件發(fā)生情況比較[例（%）]

討論

與正常新生兒相比，早產(chǎn)兒機(jī)體各項(xiàng)器官組織均未發(fā)育完全，加之自身免疫力低下，早產(chǎn)兒娩出后發(fā)生多種不良癥狀及預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)均較高。AOP則是由于早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)發(fā)育不全、呼吸中樞神經(jīng)功能異常而引發(fā)的常見(jiàn)呼吸疾病，此類患兒病情進(jìn)展后可發(fā)生器官組織灌注不足或低氧血癥等嚴(yán)重癥狀，存在較高病死風(fēng)險(xiǎn)［13］。機(jī)械通氣為治療AOP的重要手段，不同通氣模式均可維持AOP 患兒的通氣指標(biāo)及氧合功能穩(wěn)定。但為有效縮短AOP 患兒通氣時(shí)間、避免患兒因機(jī)體不耐受發(fā)生多種不良癥狀，臨床常會(huì)應(yīng)用相應(yīng)藥物輔助治療［14］。枸櫞酸咖啡因?yàn)槟壳坝糜谥委烝OP的經(jīng)典藥物，自1973 年進(jìn)入臨床試驗(yàn)以來(lái)，其治療效果已得到大量研究證實(shí)［15］。枸櫞酸咖啡因?yàn)橐环N甲基黃嘌呤藥，可通過(guò)增強(qiáng)呼吸道對(duì)于二氧化碳的敏感性而興奮呼吸中樞神經(jīng)，對(duì)解除AOP患兒呼吸抑制、促進(jìn)呼吸暫停癥狀恢復(fù)均有重要意義［16］。

研究指出，枸櫞酸咖啡因的安全劑量范圍較氨茶堿更高，其藥物毒性低，可有效減少AOP 患兒發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)［17］。但相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，枸櫞酸咖啡因的藥物半衰期較長(zhǎng)，早產(chǎn)兒本身機(jī)體代謝能力較差，即便在安全劑量范圍內(nèi)用藥，部分患兒仍可因咖啡因代謝緩慢而出現(xiàn)支氣管肺發(fā)育不良或喂養(yǎng)不耐受等不良反應(yīng)［18］。合理控制枸櫞酸咖啡因的用藥劑量并密切監(jiān)測(cè)血藥濃度是確保AOP患者治療安全性的重要手段［19］。本研究結(jié)果顯示，高劑量組治療后的通氣時(shí)間、用氧時(shí)間、ICU 停留時(shí)間、住院時(shí)間均低于常規(guī)組，提示在保持同樣初始用藥劑量基礎(chǔ)上，按10 mg/kg 高劑量枸櫞酸咖啡因維持治療能加快患兒康復(fù)進(jìn)程，考慮與枸櫞酸咖啡因效果與劑量的線性遞增特征相關(guān)。汪瑜和楊冬［20］研究指出，高維持劑量的咖啡因可有效縮短AOP患兒的治療時(shí)間，高劑量組治療后的通氣時(shí)長(zhǎng)、治療天數(shù)、住院時(shí)間均低于低劑量組；本研究結(jié)果與其一致。高維持劑量下的咖啡因?qū)粑袠猩窠?jīng)產(chǎn)生的活化作用更強(qiáng)，對(duì)進(jìn)一步促進(jìn)患兒呼吸暫停癥狀改善并促進(jìn)肺功能康復(fù)也有積極意義。本研究中，高劑量組患兒治療24 h、48 h、72 h的呼吸暫停發(fā)作頻率均低于常規(guī)組，對(duì)應(yīng)的肺功能指標(biāo)也優(yōu)于常規(guī)組。咖啡因的作用機(jī)制與茶堿類似，除可有效解除呼吸抑制外，還可興奮中樞神經(jīng)，在藥物安全劑量范圍內(nèi)酌情增加維持劑量或可增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但本研究結(jié)果顯示，兩組患兒治療后的不良事件發(fā)生率無(wú)明顯差異，提示高劑量咖啡因在增強(qiáng)治療效果的同時(shí)并未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。

綜上所述，高劑量枸櫞酸咖啡因輔助通氣治療AOP 的效果更佳、安全性高，值得進(jìn)一步推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明何青：研究設(shè)計(jì)與實(shí)施、數(shù)據(jù)采集與分析、文章撰寫(xiě)；田靜：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱