補中益氣湯在驅動基因陰性NSCLC免疫治療中的應用價值

姜軍選 方圓

1通許縣中醫院腫瘤科，許昌 475400；2商丘市第一人民醫院腫瘤科，商丘 467000

肺癌為臨床常見惡性腫瘤之一，根據病理表現不同，臨床主要將其分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）兩種類型，其中NSCLC的患病率高達85%，為其主要發病類型［1-2］。手術為治療早期NSCLC 的首選方法，而對于中期、晚期NSCLC，臨床則多以放療、化療等為主要治療措施［3］。針對驅動基因陽性的NSCLC 患者，臨床會在標準化療基礎上聯合實施靶向治療，但對于驅動基因陰性患者來說，現階段仍缺乏行之有效的治療措施［4］。免疫抑制檢查點抑制劑的應用及發展為更多晚期NSCLC患者帶來了治療希望，能有效改善晚期驅動基因陰性NSCLC 患者的腫瘤微環境，對抑制病灶轉移并提升生存率均有重要意義［5］。但有研究指出，惡性腫瘤患者本身機體免疫力、耐受性較差，長時間接受化療或免疫治療均可能產生一定耐藥反應或藥物毒副反應，可對其預后產生不利影響［5］。補中益氣湯為目前輔助用于治療各類惡性腫瘤患者的代表方劑，能有效增強患者機體免疫力以改善預后。本研究旨在分析補中益氣湯在驅動基因陰性NSCLC免疫治療中的應用價值。

資料與方法

1.一般資料

本文為前瞻性研究，病例納入通許縣中醫院2020 年3 月至2022 年5 月收治85 例驅動基因陰性NSCLC 患者，采用隨機數字表法對入組患者進行分組，分別列為聯合組（43 例）和常規組（42 例）。聯合組中男30 例，女13 例，年齡45～65（55.25±5.18）歲，肺癌病程3～7（5.25±1.31）年，病理分期［6］：Ⅱ期23 例，Ⅲ期20 例；常規組中男32 例，女10 例，年齡47～63（56.14±5.22）歲，肺癌病程4～6（5.33±1.51）年，病理分期：Ⅱ期21例，Ⅲ期21例；兩組患者一般資料差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

本次研究已獲得醫院倫理委員會批準（T63673）。

（1）納入標準：①入組患者均符合NSCLC 診斷要點［7］；②經實驗室檢查確認為驅動基因陰性［8］；③符合免疫治療指征；④經臨床評估預計生存周期≥1 年；⑤均知情、同意且自愿參與研究。（2）排除標準：①早期肺癌；②伴基因突變型肺癌；③參與本研究前1 個月內接受過其他免疫治療者；④伴其他惡性腫瘤者；⑤伴精神、認知障礙性疾病者。

2.方法

常規組實施標準一線化療+免疫治療：（1）本組所用標準一線化療方案為TP 方案：化療第1天取150 mg/m2劑量紫杉醇加入500 ml 生理鹽水中充分溶解后經靜脈緩慢滴注，按75 mg/m2劑量予以順鉑配合靜脈滴注，21 d 為1 個周期，連續治療3個周期；（2）免疫治療：單次化療結束（21 d）后停藥7 d，按3 mg/kg 劑量經靜脈滴注納武利尤單抗（Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG，S20180015，10 mg/ml），每2 周用藥1 次，連續治療3 次后評估療效。聯合組采用補中益氣湯配合治療，方劑組成如下：取15 g黃芪、黨參、灸甘草，12 g 柴胡，10 g 白術、當歸，6 g 升麻、陳皮，6 枚大棗及9 片生姜一同加入至300 ml 清水中，以大火煎制20 min，去除渣滓后取濃汁150 ml為一劑，1劑/次，每日1次，于空腹時溫服。其余標準化療及免疫治療方法同常規組。

3.觀察指標

（1）于治療3個周期后，參考實體腫瘤療效評估標準［9］，應用肺部CT 探查靶病灶改善情況，以靶病灶最大直徑和為基數，若治療后直徑和較基線水平減小＞30%時判定為完全緩解（CR），較基線水平減小20%～30%時判定為部分緩解（PR），較基線水平減小＜20%但病灶未生長時判定為病情穩定（SD），較基線水平病灶再次生長則判定為疾病進展（PD），CR、PR 之和百分比記錄為病灶客觀緩解率（ORR），CR、PR、SD 之和百分比記錄為疾病控制率（DCR）。（2）于治療開始前24 h 內、治療3 個周期后分別采集患者外周靜脈血作抗凝處理，后按轉速3 000 r/min、半徑10 cm 離心5 min后，將血清樣本送入AU5800 型全自動生化分析儀［美國貝克曼庫爾特公司，國食藥監械（進）字2010第2402510號］中檢測并對比兩組患者免疫功能改善情況，檢測指標包括T淋巴細胞亞群CD4/CD8、白細胞介素-10（IL-10）、干擾素-γ（INF-γ），其中CD4/CD8 檢測方法為放射免疫法，IL-10、INF-γ檢測方法為酶聯免疫吸附試驗。（3）于治療開始前24 h內、治療3個周期后經免疫組化法檢測并對比兩組患者多重耐藥相關蛋白MRP1、ERCC1 表達情況，通過Trizol 法提取種RNA，并通過逆轉錄擴增獲取PCR產物，并在濃度為2%的瓊脂糖凝膠中電泳后記錄蛋白相對表達水平。（4）治療期間統計并對比兩組患者的毒副反應發生情況，并參考美國國立癌癥研究所通用不良事件術語第5.0版（NCI-CTCAE v5.0）［10］比較兩組患者的毒副反應分級情況。（5）治療結束后開展為期1 年隨訪，記錄并對比兩組無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），隨機分組后，直至任何原因引起病灶發生惡化時記錄為PFS，直至任何原因引起死亡時記錄為OS［11］。

4.統計學方法

數據均采用軟件SPSS 22.0 處理，計數資料以例、%表示，用χ2檢驗，計量資料符合正態分布，以（±s）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，組內比較用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.兩組患者的近期療效比較（表1）

表1 兩組驅動基因陰性非小細胞肺癌患者的近期療效比較[例（%）]

在不同治療方案下，聯合組的ORR、DCR 均高于常規組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.兩組患者的免疫功能比較（表2）

表2 兩組驅動基因陰性非小細胞肺癌患者治療前后的免疫功能比較（± s）

表2 兩組驅動基因陰性非小細胞肺癌患者治療前后的免疫功能比較（± s）

注：常規組實施常規免疫治療，聯合組采用補中益氣湯配合治療；CD4/CD8 為T 淋巴細胞亞群，IL-10 為白細胞介素-10，INF-γ 為干擾素-γ；與本組治療前比較，aP＜0.05

治療前，兩組患者的免疫功能差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，聯合組的CD4/CD8 高于常規組，IL-10、INF-γ均低于常規組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

3.兩組患者的多重耐藥蛋白表達情況比較（表3）

表3 兩組驅動基因陰性非小細胞肺癌患者治療前后的多重耐藥相關蛋白表達情況比較（± s）

表3 兩組驅動基因陰性非小細胞肺癌患者治療前后的多重耐藥相關蛋白表達情況比較（± s）

注：常規組實施常規免疫治療，聯合組采用補中益氣湯配合治療；與本組治療前比較，aP＜0.05

治療前，兩組患者的多重耐藥相關蛋白表達差異均無統 計學 意義（均P＞0.05）；治療 后，聯 合組 的MRP1、ERCC1相對表達量均低于常規組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

4.兩組患者的毒副反應發生率比較（表4）

表4 兩組驅動基因陰性非小細胞肺癌患者的毒副反應發生率比較[例（%）]

在不同治療方案下，聯合組的毒副反應發生率23.26%（10/43）低于常規組38.10%（16/42），差異有統計學意義（χ2=5.522，P=0.019）。

5.兩組患者的生存情況比較（表5）

表5 兩組驅動基因陰性非小細胞肺癌患者的生存情況比較（月，± s）

表5 兩組驅動基因陰性非小細胞肺癌患者的生存情況比較（月，± s）

注：常規組實施常規免疫治療，聯合組采用補中益氣湯配合治療；PFS為無進展生存期，OS為總生存期

聯合組的PFS、OS均高于常規組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

討論

NSCLC 起源于支氣管黏膜、支氣管腺體及肺泡上皮組織，為肺癌主要病理類型，經影像學檢查可見此類患者的病灶具有細胞核形態異常、細胞體積較大以及細胞胞漿豐富等特征，臨床易于鑒別［12］。根治性手術為早期NSCLC 患者的首選治療方案，而對于中期、晚期NSCLC 患者，臨床更多以含鉑類藥的標準化療方案為主［13］。實踐表明，標準化療能一定程度上改善晚期NSCLC 患者臨床癥狀，但其治療后5年內的生存率普遍偏低［14］。針對驅動基因陽性患者，可應用基因靶向藥物輔助治療，但對于驅動基因陰性患者來說，目前仍缺乏絕對理想的治療方案［15］。免疫檢查點抑制劑的應用及發展為晚期惡性腫瘤患者提供了更多生存可能，但長期實施化療輔助免疫治療也可能導致患者出現一系列耐藥反應，同樣不利于預后［16］。補中益氣湯出自《脾胃論》，為中醫培土生金法的代表方劑之一，目前，此方已在多種惡性腫瘤的輔助治療中得到廣泛應用［17］。

本研究結果顯示，聯合組治療后的ORR、DCR均高于常規組，提示聯合應用補中益氣湯可一定程度上增加驅動基因陰性NSCLC 患者的臨床獲益，考慮原因如下：NSCLC 在中醫里屬“肺積”范疇，其發病機制多與正氣不足、脾氣虧虛等相關。補中益氣湯可升陽舉陷，方中黃芪為君藥，為補中益氣、升陽固表之要藥，取黨參、白術、甘草與之配伍，亦可協同產生健脾補氣之作用，方中應用少量升麻、柴胡可提升下陷之中氣，經灸甘草調和諸藥后可共奏補中益氣、升陽舉陷之功效。現代藥理研究證實，補中益氣湯富含多種黃芪皂苷及黃芪多糖類物質，可通過調節IL-10、IFN-γ 表達而增強免疫系統中巨噬細胞的吞噬功能而抑制腫瘤細胞增殖，并促使其凋亡［18］。目前認為，腫瘤細胞逃逸于免疫系統為導致機體發生免疫抑制的重要原因，補中益氣湯除可通過增強自然殺傷（NK）細胞活性使其殺滅腫瘤細胞外，還可通過促進T細胞增殖、穩定輔助性T細胞比例而調節免疫平衡［19］。故本研究中，聯合組治療后的CD4/CD8高于常規組，IL-10、INF-γ 均低于常規組。研究表明，化療及免疫檢查點抑制劑之毒可乘虛侵入機體導致脾胃失運，胃失和降會嚴重抑制機體對水谷精微的吸收，除會導致NSCLC 患者免疫力下降外，還可明顯影響其生存質量［20］。補中益氣湯能通過抑制腫瘤細胞的上皮間質轉化而影響DNA 拓撲異構酶表達，還可通過清除巨噬細胞產生的自由基而減輕機體氧化應激損傷，對逆轉惡性腫瘤患者的多重耐藥性也有重要意義［21］。本研究中，聯合組治療后的MRP1、ERCC1 均低于常規組，相應的毒副反應發生率也低于常規組。熱娜古麗·艾則孜等［22］研究結果顯示，應用補中益氣湯輔助治療晚期惡性腫瘤后，觀察組的不良反應發生率較對照組更低，該學者認為，此中藥方劑能有效改善患者機體健康狀態并提高生存質量，與本研究結論一致。經應用補中益氣湯增強機體免疫力并減輕化療耐藥反應和毒副作用后，也能一定程度上改善患者生存質量、延長患者生存周期，故本研究中，聯合組的PFS、OS均高于常規組。

綜上所述，補中益氣湯能有增強驅動基因陰性NSCLC患者的化療及免疫治療效果，對增強機體免疫力、減輕耐藥反應、降低毒副反應并延長生存周期均有積極意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明姜軍選：撰寫稿件、收集收據、統計分析、起草文案；方圓：給予指導、對文章內容做出批判指導修改