膿毒癥相關急性呼吸窘迫綜合征患者28 d死亡的無創預測研究

羅曉潔 王巍巍 王怡萌 王峪

1天津市第一中心醫院急診科，天津 300192；2武警特色醫學中心重癥醫學科，天津300162

膿毒癥相關急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是由膿毒癥導致的呼吸系統急性損傷，膿毒癥相關ARDS 患者的死亡可高達43%［1］。膿毒癥相關ARDS 的發生與多種因素有關，膿毒癥發生后導致的機體組織灌注降低、纖溶亢進和內皮細胞功能損傷等多種因素與其發生密切相關［2-4］。乳酸（Lac）水平升高已經成為膿毒癥患者預后的有限參數［5］。D-二聚體（D-D）水平升高也一定程度上反映凝血/纖溶紊亂，對患者預后判斷也具有一定潛力［6］。可溶性血栓調節蛋白（sTM）是血栓調節蛋白的可溶片段，sTM 水平升高是導致機體高凝狀態的原因［7］。楊登元等［8］研究表明，內皮細胞特異性分子-1（ESM-1）對于血管內皮細胞的穩定和功能維持具有積極作用，ESM-1 水平異常可作為內皮細胞功能障礙的分子標志物。既往研究表明，膿毒癥患者血清Lac、D-D、sTM、ESM-1水平升高，并在一定程度上與膿毒癥患者的預后存在相關［9-13］。本研究分析膿毒癥相關ARDS 患者血清Lac、D-D、sTM 和ESM-1水平，探討血清標志物水平與膿毒癥相關ARDS病情嚴重程度及對患者預后預測效能。

資料與方法

1.一般資料

采用隊列研究選取2018年1月至2023年1月天津市第一中心醫院和武警特色醫學中心救治的375 例膿毒癥相關ARDS患者作為研究對象，其中男198例、女177例，年齡27～75（65.26±11.35）歲，膿毒癥分級：膿毒性休克214例、嚴重膿毒癥161例，感染部位：泌尿系統感染135例、導管相關血流感染104例、腹腔感染98例、其他感染38例。納入標準：⑴膿毒癥和ARDS診斷均滿足相關指南定義［1.14］；⑵年齡≥18歲；⑶接受血清Lac、D-D、sTM 和ESM-1 水平檢測；⑷患者對研究知情且同意。排除標準：⑴既往心肺疾病；⑵合并腫瘤；⑶造血、免疫系統功能異常；⑷3個月內使用免疫抑制劑。

本研究經天津市第一中心醫院及武警特色醫學中心醫學倫理委員會審批通過（2022N056KY、KY2018083）。

2.方法

⑴臨床資料：收集患者年齡、性別、身高、體質量。臨床資料包括：既往史（糖尿病、高血壓、高脂血癥）、感染部位（腹腔感染、導管相關血流感染、泌尿系統感染、其他感染）、膿毒癥分級（嚴重膿毒癥、膿毒性休克）、ICU時間（≥10 d、＜10 d）、機械通氣時間（≥3 d、＜3 d）、入院時血尿素氮、血肌酐、Lac、D-D 水平。另外計算氧合指數（OI）=動脈血氧分壓/吸入氧濃度，計算患者入院24 h 內的膿毒癥相關器官衰竭評估（SOFA）評分［13］。⑵血清sTM和ESM-1水平檢測：采集患者入院時5 ml靜脈血，按照酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒（上海酶聯生物科技公司）說明檢測患者sTM、ESM-1 水平。⑶分組方法：膿毒癥相關ARDS患者以OI水平不同分為輕度組［96例，OI ＞200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］、中度組（152例，OI ＞100～200 mmHg）和重度組（127例，OI ≤100 mmHg）。膿毒癥相關ARDS患者均參考指南［13-14］進行治療，根據28 d內是否死亡分為死亡組（137例）和存活組（238例）。

3.統計學分析

數據均使用SPSS 22.0 軟件分析，符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，多組間比較使用F檢驗，兩兩比較使用SNK 法；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）描述，差異使用Kruskal-Wallis檢驗，兩兩比較使用Bonferroni 校正。Spearman 相關系數分析膿毒癥相關ARDS 患者OI 與血清Lac、D-D、sTM和ESM-1水平的相關性。計數資料以例（%）表示，組間比較行χ2檢驗。多因素logistic 回歸分析影響膿毒癥相關ARDS 預后不良的獨立危險因素，并使用受試者操作特征曲線（ROC）構建危險因素預測其發生的價值。使用Hanley&McNeil 檢驗比較不同危險因素的曲線下面積（AUC）差異。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.不同病情嚴重程度膿毒癥相關ARDS 患者血清Lac、D-D、sTM、ESM-1水平比較及與OI的相關性

3組膿毒癥相關ARDS 患者血清Lac、D-D、sTM 和ESM-1 水平比較，輕度組＜中度組＜重度組（均P＜0.001），見表1。375 例膿毒癥相關ARDS 患 者OI 為156.50（90.39，210.63）mmHg。Spearman 相關系數顯示，膿毒癥相關ARDS患者OI 與血清Lac、D-D、sTM、ESM-1 水平呈負相關（r=-0.663、-0.664、-0.690、-0.682，均P＜0.001）。

表1 不同病情嚴重程度膿毒癥相關ARDS患者血清Lac、D-D、sTM、ESM-1水平比較

2.膿毒癥相關ARDS患者預后不良的單因素分析

死亡組年齡、膿毒性休克比例、ICU時間≥10 d、機械通氣時間≥3 d、SOFA評分、Lac、D-D、sTM、ESM-1水平均高于存活組，OI低于存活組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 膿毒癥相關ARDS患者預后不良的單因素分析

3.膿毒癥相關ARDS 患者預后不良的多因素logistic 回歸分析

以年齡、膿毒癥分級（膿毒性休克=1，嚴重膿毒癥=0）、ICU 時間（≥10 d=1，＜10 d=0）、機械通氣時間（≥3 d=1，＜3 d=0）、SOFA 評分、OI、Lac、D-D、sTM、ESM-1 為自變量，預后（死亡=1，存活=0）為因變量，建立多因素logistic 回歸模型。可見膿毒性休克、SOFA評分、Lac、D-D、sTM、ESM-1為膿毒癥相關ARDS 患者預后不良的獨立危險因素，OI 為獨立保護因素（均P＜0.05）。見表3。

表3 375例膿毒癥相關ARDS患者預后不良的多因素logistic回歸分析

4.血 清Lac、D-D、sTM、ESM-1 水平 對膿毒癥相關ARDS患者28 d死亡的預測價值

血清Lac（AUC=0.786）、D-D（AUC=0.748）、sTM（AUC=0.797）和ESM-1（AUC=0.788）對膿毒癥相關ARDS患者28 d死亡具有一定預測價值，而四者聯合預測的AUC 為0.908，大于上述四者任一參數（均P＜0.001）。見表4、圖1。

圖1 血清Lac、D-D、sTM、ESM-1 預測375 例膿毒癥相關ARDS患者28 d死亡的ROC

表4 血清Lac、D-D、sTM、ESM-1水平對375例膿毒癥相關ARDS患者28 d死亡的預測參數

討論

ARDS是一種炎癥性肺損傷的臨床綜合征，其特征是非心源性肺水腫、嚴重低氧血癥和肺力學受損。肺炎是ARDS最常見病因，約占所有ARDS 病例的一半，隨著人口老齡化和免疫抑制劑的使用增加，肺炎外導致的ARDS 已成為一個新出現的問題。過去幾年，全球膿毒癥發病率和患病率均有所增加，膿毒癥是入住ICU 的最常見原因。肺外膿毒癥引起的ARDS 肺形態放射學、呼吸力學和生物標志物特征與肺炎導致的ARDS 并不完全一致。膿毒癥相關ARDS患者具有較高的死亡風險，對于接診醫生來講不容小視，尤其需要早期識別潛在危重及不良預后的膿毒癥相關ARDS患者［15-16］。然而，目前研究中尚缺少依靠單一檢驗參數預測患者預后［17-20］。

現在已知的老年膿毒癥患者預后不良因素包括休克、Lac 升高和器官衰竭等［21-22］。由于老年患者與年輕人相比，器官衰老造成多疾病反應不敏感，且老年患者常伴有較多基礎疾病，易對膿毒癥的病情判斷造成延誤，進而增加老年膿毒癥患者死亡風險，有報道稱嚴重膿毒癥和感染性休克的老年患者病死率約為60%［23-25］。ARDS 的嚴重程度越高，ICU 住院時間、有創通氣天數和死亡風險就越大。本研究顯示，3 組膿毒癥相關ARDS 患者血清Lac、D-D、sTM 和ESM-1 水平比較，輕度組＜中度組＜重度組（均P＜0.001）。膿毒癥相關ARDS 老年患者均有肺外感染，這與既往研究類似［26］。而非老年患者感染可能更多來自于皮膚、軟組織或其他部位感染，這也符合疾病本身特點。

死亡組年齡、膿毒性休克比例、ICU 時間≥10 d、機械通氣時間≥3 d、SOFA 評分、Lac、D-D、sTM、ESM-1 水平均高于存活組，OI低于存活組（均P＜0.05）。既往研究表明，膿毒癥與免疫、炎癥系統的持續功能障礙有關［27-29］。本研究探索血清Lac、D-D、sTM、ESM-1 水平，以及四項參數聯合預測的價值。sTM 是血栓調節蛋白的可溶片段，血栓調節蛋白能結合凝血酶降低凝血活性，發揮抗凝血作用。ESM-1 是一種50 kDa蛋白聚糖，主要由肺內皮細胞表達，并通過多種信號途徑引起促炎細胞因子上調，可作為膿毒癥患者預后判斷參數［30］。ROC證實上述四項參數分別具有一定預后預測價值，而基于上述四項指標的聯合檢驗，診斷效能更高，值得今后進一步研究。

本研究還存在以下局限：⑴因檢驗過程中缺失部分Lac、D-D、sTM、ESM-1 指標檢測，造成部分膿毒癥相關ARDS患者資料不完整而無法納入研究，可能造成一定結果偏倚；⑵本研究為單中心研究，只能反映局部地區的研究結果。因此，今后值得對老年患者開展進一步多中心、前瞻性研究，以進一步明確膿毒癥相關ARDS 患者聯合預測診斷28 d死亡的預測截斷值。

總之，血清Lac、D-D、sTM 和ESM-1 水平是膿毒癥相關ARDS患者28 d死亡的獨立危險因素，對28 d死亡具有一定預測價值，在臨床應用具有一定前景。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明羅曉潔：醞釀和設計試驗，實施研究，采集、分析/解釋數據，文章撰寫，統計分析，獲取研究經費，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻；王巍巍：醞釀和設計試驗，分析/解釋數據；王怡萌：實施研究，采集數據；王峪：醞釀和設計試驗，對文章的知識性內容作批評性審閱，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻