布托啡諾與曲馬多對剖宮產(chǎn)腰硬聯(lián)合麻醉產(chǎn)婦術(shù)中寒戰(zhàn)及安全性的meta分析

張辰喜 趙立芳 龐鵬 張勇

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科，濱州 256600

腰硬聯(lián)合麻醉是聯(lián)合腰麻和硬膜外麻醉的一種麻醉方法，既具有腰麻用藥少、起效快、鎮(zhèn)痛與肌松完善的特點(diǎn)，也有硬膜外麻醉便于調(diào)節(jié)麻醉平面、防止麻醉平面過高的優(yōu)勢，較全麻對呼吸及循環(huán)系統(tǒng)抑制更輕，能更好地抑制應(yīng)激反應(yīng)，故廣泛應(yīng)用于剖宮產(chǎn)患者的麻醉［1］，且特別適用于頭盆不稱和高危孕產(chǎn)婦［2］。而寒戰(zhàn)作為腰硬聯(lián)合麻醉中常見的不良反應(yīng)，不僅會(huì)使產(chǎn)婦產(chǎn)生恐懼等不良情緒，影響產(chǎn)后恢復(fù)，而且會(huì)增加機(jī)體的氧耗量，加重心肺負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重者甚至有胎兒宮內(nèi)窘迫的可能［3-4］。曲馬多是臨床上常用的抗寒戰(zhàn)藥物，但惡心、嘔吐等不良反應(yīng)較多［5-6］。布托啡諾有良好的抗寒戰(zhàn)效果，但將布托啡諾用于行腰硬聯(lián)合麻醉的產(chǎn)婦中，是否能有效緩解術(shù)中寒戰(zhàn)，減少惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生，麻醉醫(yī)生對此還存在疑問與顧忌［7-8］。基于此，本文在以往隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究的基礎(chǔ)上，通過meta分析的方法，研究布托啡諾與曲馬多對剖宮產(chǎn)腰硬聯(lián)合麻醉產(chǎn)婦術(shù)中寒戰(zhàn)及安全性的影響。

資料與方法

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究對象：年齡20～40 歲，體質(zhì)量53～102 kg，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)，足月單胎妊娠，無肝腎功能異常、心血管疾病史，無食物藥物過敏史、抽搐病史、前置胎盤、胎盤早剝、臍帶脫垂等，手術(shù)方式為腹膜內(nèi)或腹膜外剖宮產(chǎn)術(shù)。（2）干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者于剖宮產(chǎn)結(jié)束后發(fā)生寒戰(zhàn)時(shí)靜脈給予布托啡諾；對照組患者于剖宮產(chǎn)結(jié)束后發(fā)生寒戰(zhàn)時(shí)靜脈給予曲馬多。（3）結(jié)局指標(biāo)：應(yīng)用Wrench分級(jí)［9］評(píng)估寒戰(zhàn)程度，無寒戰(zhàn)為0 級(jí)，豎毛或/和外周血管收縮或/和外周青紫、但未出現(xiàn)肌顫為1級(jí)，僅一組肌群出現(xiàn)肌顫為2 級(jí)，一組以上肌群出現(xiàn)肌顫為3 級(jí)，全身肌肉肌顫為4 級(jí)。寒戰(zhàn)控制效果的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［10］：①寒戰(zhàn)消失；②寒戰(zhàn)減輕：寒戰(zhàn)級(jí)別降低1～2級(jí)，但仍高于1級(jí)；③寒戰(zhàn)控制無效：寒戰(zhàn)級(jí)別的改變小于1 級(jí)。控制有效率=（消失例數(shù)+減輕例數(shù)）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)發(fā)生率：惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生的概率。④研究類型：RCT。

1.2.排除標(biāo)準(zhǔn)（1）綜述、回顧性研究及個(gè)案等或其他不符合條件的研究；（2）缺乏定量的結(jié)局指標(biāo)，只對結(jié)果做了描述性的定性分析；（3）無法提供原始數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無法進(jìn)行轉(zhuǎn)換等；（4）非RCT。

2.檢索策略

2.1.檢索詞 采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，檢索“布托啡諾”“寒戰(zhàn)”“剖宮產(chǎn)”等相關(guān)主題詞和自由詞。

2.2.檢索式英文檢索式為：“butorphanol”+“shivering”+“cesarean section”+“randomized controlled trial”。中文檢索詞為：“布托啡諾”+“寒戰(zhàn)”+“剖宮產(chǎn)”。

2.3.檢索數(shù)據(jù)庫及年限 檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、EMbase、Cochrane library 等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為建庫至2022 年12 月，根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索策略，并對相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行溯源。

3.文獻(xiàn)篩選、資料提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)

3.1.文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩位審查員根據(jù)標(biāo)題及摘要進(jìn)行初篩，并對此時(shí)納入的文章閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，任何不一致的意見都由第三位審查員決定是否納入。對于每項(xiàng)研究，提取的內(nèi)容包括發(fā)表日期、第一作者、研究設(shè)計(jì)方法、入選的患者數(shù)量、患者的年齡、身高、體質(zhì)量、ASA 麻醉分級(jí)及布托啡諾與曲馬多的用量、用藥后寒戰(zhàn)消失和減輕的人數(shù)及惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率等。

3.2.質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane 5.1.0 手冊的RCT 的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，針對隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、不完整資料偏倚、選擇性結(jié)局報(bào)告和其他偏倚來源對每篇文章進(jìn)行評(píng)價(jià)。每項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)或不清楚。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.3 軟件對文獻(xiàn)中的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。針對寒戰(zhàn)控制有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率等二分類數(shù)據(jù)采用相對風(fēng)險(xiǎn)（RR）和95%置信區(qū)間（CI）進(jìn)行評(píng)估。采用χ2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＞0.05、I2＜50%時(shí)異質(zhì)性較小采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析，當(dāng)P＜0.05、I2＞50%時(shí)異質(zhì)性較大時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并分析異質(zhì)性的產(chǎn)生原因，考慮亞組分析或定性分析等。

結(jié)果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)上述的檢索方法，共搜索到194 篇文獻(xiàn)。合并導(dǎo)入到EndNote 中剔除重復(fù)文獻(xiàn)117 篇，閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，剔除60 篇文獻(xiàn)，剩下17 篇檢索全文，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)再次閱讀文獻(xiàn)，有2 篇文獻(xiàn)的干預(yù)措施不符合標(biāo)準(zhǔn)，有1 篇文獻(xiàn)無具體數(shù)據(jù)排除，增加1 篇引用的相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入本meta分析的文獻(xiàn)共有15篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程圖

2.納入研究的一般特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

在最終納入的15 篇文獻(xiàn)［11-25］中，共有1 301 例患者，包括接受布托啡諾的652例患者及應(yīng)用曲馬多的649例患者。納入文獻(xiàn)的一般特征見表1。并對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，見圖2。

圖2 15篇納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

3.meta分析結(jié)果

3.1.寒戰(zhàn)控制有效率 納入分析的15 篇文獻(xiàn)［11-25］均比較了寒戰(zhàn)控制有效率，因I2=31%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)的合并分析，結(jié)果表明，布托啡諾組患者寒戰(zhàn)控制有效率高于曲馬多組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.07，95%CI（1.04～1.11），P＜0.000 01］。見圖3。

圖3 15篇納入文獻(xiàn)寒戰(zhàn)控制有效率的森林圖

3.2.不良反應(yīng)發(fā)生率 納入分析的15 篇文獻(xiàn)［11-25］均比較了惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率，因I2=28%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)的合并分析，結(jié)果表明，布托啡諾組患者惡心嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率低于曲馬多組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.13，95%CI（0.09～0.21），P＜0.000 01］。見圖4。

圖4 15篇納入文獻(xiàn)惡心、嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖

4.敏感性分析與偏倚（圖5、6）

圖5 15篇納入文獻(xiàn)寒戰(zhàn)控制有效率的漏斗圖

圖6 15篇納入文獻(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率的漏斗圖

對上述文獻(xiàn)分別進(jìn)行了敏感性分析，即兩組均剔除1 組后再進(jìn)行分析，與剔除前結(jié)果相差不大，即合并分析時(shí)受單篇文章的影響較小，結(jié)果相對可靠。寒戰(zhàn)控制有效率與惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率的漏斗圖左右大致對稱，提示發(fā)表偏倚并不明顯。

討論

麻醉后寒戰(zhàn)原因和機(jī)制可能與以下有關(guān)：（1）椎管內(nèi)麻醉后，局麻藥阻斷交感神經(jīng)節(jié)前纖維，所支配的血管不能發(fā)生代償性舒縮，導(dǎo)致熱量從中心向外周再分布，提示寒戰(zhàn)發(fā)生與中心體溫降低密切相關(guān)［26］；（2）足月子宮壓迫下腔靜脈，一部分從下肢及盆腔器官來的靜脈血分流到椎管內(nèi)靜脈叢，怒張的靜脈使硬膜外間隙有效容積減少，因而局麻藥擴(kuò)散平面自然增大［27］；（3）胎兒娩出后，下腔靜脈受壓得到解除，使外周血管擴(kuò)張而散熱增多，再加上羊水沖刷和出血帶走部分熱量，從而使寒戰(zhàn)發(fā)生率更高；（4）環(huán)境溫度過低：包括手術(shù)室室溫設(shè)置偏低，術(shù)前消毒面積大、使用易揮發(fā)消毒劑，術(shù)中未使用輸液加溫儀或溫箱加溫液體，使用大量冷液體輸注或沖洗腹腔等；（5）米索前列醇的使用［28-29］；（6）有研究表明［30］，焦慮也會(huì)加重產(chǎn)婦的寒戰(zhàn)，劇烈的寒戰(zhàn)會(huì)使產(chǎn)婦耗氧量增加，這對心肺負(fù)荷已顯著加重的產(chǎn)婦極為不利，重者可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫。

目前，臨床上廣泛應(yīng)用曲馬多治療寒戰(zhàn)，因其惡心、嘔吐發(fā)生概率較高，麻醉醫(yī)生對其使用存在顧忌，為此，選擇更安全、有效地治療圍手術(shù)期寒戰(zhàn)的藥物十分必要。布托啡諾作為混合型阿片受體激動(dòng)劑，激動(dòng)κ 受體時(shí)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛與抗寒戰(zhàn)效應(yīng)［31］，而對μ受體具有激動(dòng)和阻滯雙重作用，受體選擇的高度特異性，使其不易產(chǎn)生呼吸抑制、惡心嘔吐或藥物依賴等傳統(tǒng)阿片類藥物的不良反應(yīng)［32］。通過分析納入的15 篇文獻(xiàn)可知，進(jìn)行剖宮產(chǎn)腰硬聯(lián)合麻醉產(chǎn)婦應(yīng)用布托啡諾有更好的寒戰(zhàn)緩解效果，并減少了惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生，可安全、有效地應(yīng)用于臨床。

本研究有以下幾個(gè)局限性：（1）因給藥劑量和給藥時(shí)間存在差異，可能會(huì)導(dǎo)致偏移；（2）納入的文獻(xiàn)中有1篇文章提到布托啡諾引起血氧飽和度的下降，其他2篇文章提到布托啡諾可提供更好的鎮(zhèn)靜水平，因?yàn)橄嚓P(guān)的文獻(xiàn)較少，且缺乏統(tǒng)一的量化指標(biāo)如Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分等，所以并未針對此做合并效應(yīng)量分析；其他提到的如眩暈、焦慮、煩躁等缺乏充足的臨床數(shù)據(jù)，也未做定量分析；（3）對提到的其他阿片類藥物如哌替啶、芬太尼等，因?yàn)镽CT試驗(yàn)量較少，未將其納入；（4）因?yàn)楸疚尼槍Φ脑囼?yàn)對象主要是在腰硬聯(lián)合麻醉下行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦，對腰硬聯(lián)合麻醉下行其他手術(shù)的患者并沒有將其考慮在內(nèi)，且meta分析異質(zhì)性不大，因此，未行亞組分析；（5）對同種藥物如布托啡諾的不同給藥方式，如硬膜外、鼻噴霧等，因?yàn)橄嚓P(guān)的文章較少，也未做系統(tǒng)的比較。

綜上所述，在剖宮產(chǎn)腰硬聯(lián)合麻醉產(chǎn)婦中應(yīng)用布托啡諾較曲馬多能更好地緩解患者寒戰(zhàn)，并降低了惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率，可安全、有效地應(yīng)用于臨床。

作者貢獻(xiàn)聲明張辰喜：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析；趙立芳：采集數(shù)據(jù)，起草文章，獲取研究經(jīng)費(fèi)；龐鵬：分析/解釋數(shù)據(jù)，對文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱，行政、技術(shù)或材料支持；張勇：分析/解釋數(shù)據(jù)，對文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)