高強度聚焦超聲治療子宮腺肌癥的研究進展

范麗，史小榮

作者單位：1山西醫科大學第一臨床醫學院，山西 太原030001；2山西醫科大學第一醫院婦產科，山西 太原030001

子宮腺肌癥（AM）是指子宮內膜腺體和間質異常侵入子宮肌層中，一般為彌漫性生長。臨床表現為月經量增多，經期延長（40%～50%）、呈進行性加重的經期下腹疼痛（25%）、腹部包塊、貧血、不孕等，約35%病人無任何癥狀［1］。本病病因尚在研究中，目前多數學者認為AM 是基底層由于物理、生化等原因造成正常結構破壞，導致子宮內膜細胞增生、最終侵入肌層異常增殖引起的。可能與遺傳、子宮內膜基底層損傷（如多次妊娠、子宮操作史、慢性子宮內膜炎等）有關。其發病機制也飽受爭議，目前對其治療只能是充分了解AM 的臨床癥狀，盡量早期診斷，臨床干預，對癥治療，改善預后。

AM 是雌激素敏感性的慢性疾病，應根據病人的癥狀、年齡及生育要求制定治療方案，且需要長期管理。目前治療AM 的方法主要有藥物治療、手術治療及微創治療。藥物治療主要有非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、孕激素類藥物、復方口服避孕藥（COC）、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）、左炔諾孕酮宮內緩釋系統（LNG-IUS）以及中藥、止血藥物等［2］。其優點是廉價、方便、易行、無須住院等。主要適用于年輕、癥狀較輕的病人，以及術前術后的輔助治療。但是長期使用副作用大，易導致消化系統癥狀及肝功能異常［3-4］。手術治療包括宮腔鏡下病灶切除術、子宮楔形切除術以及全子宮切除術。宮腔鏡下病灶切除術僅適用于腺肌瘤部分或全部突向宮腔的病人，使用范圍較窄。因AM 難以確定子宮肌層-病灶界限，子宮楔形切除術不能徹底清除病灶，殘留病灶仍有復發可能，亦不能排除后期妊娠子宮破裂的可能［5］。全子宮切術是根治性手術，能徹底切除病灶，消除癥狀，不再復發，主要適用于癥狀較重、無生育要求的圍絕經期女性。但是不適用于很多處于生育年齡，有生育要求的病人，或不能接受全子宮切除術的病人。微創治療主要有子宮動脈栓塞術（UAE）、射頻消融（RFA）、高強度聚焦超聲（HIFU）。UAE 因其創傷小，效果好的優勢，近年來發展較快，但其有導致卵巢功能下降可能，不適用于有生育要求的病人［6］。RFA 是一種熱消融治療方法，臨床應用較少，缺乏大樣本量研究，不能排除其引起子宮內膜損傷的可能，應慎用于有生育需求的病人［6］。HIFU以其微創、方便、可多次治療等優點進入廣大醫者的視野。現將HIFU治療子宮腺肌癥臨床療效綜述如下。

1 HIFU治療子宮腺肌癥的原理

HIFU由我國自主研發，在良性腫瘤方面有一定療效，在惡性腫瘤治療方面也有重要作用，如肝癌［7］、胃癌、腎癌、前列腺癌［8］、胰腺癌［9］等。HIFU是一項熱損毀技術，其原理是通過傳感系統將超聲波無創透過正常組織，聚焦于體內病變組織，將低頻超聲波轉換為高能量超聲波，高能量聚焦于靶向病變組織，產生高熱、空化、機械、免疫效應，在不損傷周圍正常組織的前提下，使靶向病變組織變性、壞死、溶解、吸收，進而起到治療的作用［8，10-11］。是一種非侵入性治療手段，具有方便快捷、安全有效、快速恢復、可反復治療等優點。

2 HIFU治療子宮腺肌癥療效

2.1 緩解痛經AM 病人表現為經期腹痛，以下腹正中為主，呈進行性加重，起初可口服藥物緩解癥狀，隨著時間延長，病人的依從性越來越差，很多病人經常性漏服，甚至擅自停藥，導致異常子宮出血。目前研究［12］顯示AM 的痛經機制可能與子宮微環境改變、過多細胞外基質（ECM）沉積于正常組織、異常釋放前列腺素、子宮缺血、缺氧，肌層增厚、收縮不良等因素有關。有研究［13］顯示痛經程度可能與腺體浸潤深度有關。HIFU 使聚焦部位組織發生不可逆凝固性壞死，使病灶消融，從而進一步緩解痛經。葉明珠等［14］研究中，行HIFU 治療后3個月緩解痛經有效率為83.7%，12 個月有效率79.4%，24 個月有效率68.0%，且痛經緩解與子宮體積呈正相關［P=0.017，OR=2.739，95%CI：（1.200，6.251）］。吳子玉等［15］對15 例AM 病人行HIFU 治療前后痛經癥狀進行對比，治療前VAS評分為（6.85±2.71）分，治療1月后（4.84±1.40）分，治療3 月后（4.62±2.10）分，治療6月后（4.23±2.20）分，治療12 月后（4.07±1.80）分，治療后分別與治療前對比，差異有統計學意義。越來越多學者得出相似結果［15-18］。此外，Li等［19］研究顯示67例病人HIFU治療后隨訪（11.6±0.46）個月，較治療前痛經評分顯著降低［平均差異：-1.94，95%CI：（-2.70，-1.18）］。在一項薈萃分析中［20］綜合研究781例病人在經HIFU治療后3個月、6個月、12個月和24個月使用VAS 評分評估痛經，匯總結果顯示，3個月后VAS 顯著降低［標準均值差（SMD）=1.83，95%CI：（1.67，1.98）］和12 個月［SMD=2.37，95%CI：（2.19，2.55）］。因HIFU 只對子宮肌層中的病灶有治療作用，而對異位到盆腔內的內膜無消融作用，考慮部分痛經未緩解的病人，可能與盆腔內有異位病灶有關。以上結果均表明，HIFU 治療AM 在緩解痛經方面有顯著療效，能明顯改善病人癥狀。

2.2 縮小瘤體AM 是因子宮內膜基底層損傷導致腺體及間質異常增生并且侵入肌層所致，所以AM病人均有不同程度的子宮增大。HIFU 通過各種效應使蛋白質變性、細胞功能改變、DNA 大分子降解，從而使病灶細胞崩解、消融，進而達到清除病灶，縮小子宮的目的。辛玲麗等［21］觀察136例AM 行HIFU治療后，瘤體體積縮小明顯有效5 例（3.68%），有效108 例（79.41%），無效23 例（16.91%），總有效率83.09%。Sun等［22］研究157例AM，HIFU后子宮體積逐漸減小，在治療后12 個月達到最低水平（122.07±44.12）cm3，平均減少率為45%，然后略有增加，與基準水平相比，維持約35%的減幅。有薈萃分析顯示子宮體積顯著減小于AM 經HIFU 治療后12 個月［SMD：0.85，95%CI：（0.73，0.96）］［20］。一項研究顯示3 個月后病變體積顯著減少，由（299.28±165.12）cm3至（151.25±79.73）cm3，6 個月至（134.45±75.86）cm3（均P＜0.001）［23］；另一項研究［24］發現12 個月后腺肌瘤病變顯著減少（120.66±90.52）cm3至（84.75±64.56）cm3（P＜0.001）。根據以上所有學者的研究證明HIFU 治療AM 能有效縮小瘤體，減少病灶。子宮增大往往是使用曼月樂環進行后續治療失敗的原因，所以縮小瘤體，進而縮小子宮，減少因子宮內膜面積增多而引起的月經量增多以及較高的繼發不孕癥概率，從而在行HIFU 治療后再放置LNG-IUS進行長期管理子宮腺肌癥顯得尤為重要，因此，縮小子宮體積是治療AM減輕臨床癥狀的重點。

2.3 減少月經量月經量多是AM 的主要癥狀，與子宮內膜面積增加，使子宮肌層收縮不良等因素有關［1］。月經量增多會繼發慢性貧血、凝血功能障礙、心臟功能障礙等并發癥。HIFU 通過各種機制縮小子宮內膜面積，消融肌層中異常侵入的腺體及間質，進而減少月經量。一項研究［25］顯示，觀察224例AM 病人的月經量（使用5 分制評分）在3 個月后（2.9±0.8）至（1.6±0.9）分，12 個月（1.5±0.9）分，24 個月（1.6±1.0）分（均P＜0.001）。薈萃分析［19］總結使用UFS-QOL 癥狀嚴重程度量表評估HIFU 治療后的共427例AM 病人。這些研究顯示，癥狀評分的累積由62.52分改善為3個月時26.35分，6個月時29.67分，12 個月時26.37 分（均P＜0.05）。Yang 等［26］用PBAC評價HIFU 治療AM 后月經量情況，治療前評分（122.9±9.1）分，治療后3個月（46.2±12.3）分，治療后6 個月（51.2±10.6）分，治療后12 個月（49.7±11.4）分與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05），提示HIFU 有效減少月經量，且局限性較彌漫性療效更佳。在一項回顧性研究［27］HIFU 治療AM 的研究中顯示，治療后經量與治療前相比較，1 月后減少率（13.01±5.11）%，6 月 后（22.06±9.99）%，12 月 后（30.42±15.30）%，較治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。以上臨床研究結果提示，經HIFU 治療后，病人月經量能顯著減少，隨之糾正病人貧血癥狀，預防相關并發癥的發生，改善其生活質量。

2.4 其他有研究［28］顯示，AM 病人出現早產、先兆子癇、小于孕齡兒（SGA）、低出生體質量和產后出血（PPH）的風險持續增加，AM 是一個重要危險因子。AM 病人早期流產率風險增加2.2 倍［29］。周春艷等［30］研究的68 例病人行HIFU 消融后妊娠情況，54例妊娠成功，中位妊娠時間10 個月，其中20 例發生自然流產，21 例已足月分娩，且該21 例妊娠中及分娩時無子宮破裂發生，新生兒均正常。Huang 等［31］得出相似結論。可見HIFU 消融術能有效改善子宮微環境，為受精卵著床創造優良環境，增加受孕概率，且未增加妊娠期不良反應。

一項研究［32］為了觀察HIFU 技術對卵巢儲備功能的影響，評估了34 例AM 病人在HIFU 消融后抗苗勒氏激素（AMH）水平的變化。比較HIFU 消融前后6 個月AMH 水平，分別為（2.11±2.66）μg∕L 和（1.84±2.57）μg∕L（P＞0.05）。

腫瘤標志物糖蛋白125（CA-125）在AM 等婦科腫瘤中有不同程度的陽性表達。王小蘭等［33］得出相似結果，HIFU 治療前CA125 血清濃度為（116.32±27.53）IU∕L，治療后為（51.83±9.42）IU∕L（P＜0.05），HIFU治療能降低腫瘤標志物血清濃度。

2.5 不良反應事件HIFU 治療AM 的嚴重不良反應及并發癥的總發生率為2.8%［21］。蘆霄等［34］對178例AM 行HIFU 治療，治療過程中均未出現腸道損傷、膀胱穿孔、腹腔感染等嚴重并發癥。所有病人均有不同程度的疼痛，141例為輕微疼痛，37例為較明顯疼痛，157 例出現不同程度陰道排液，多為淡紅色液體，以上不良反應在給予對癥治療后，癥狀均在1 周內緩解或消失。12 例出現術后閉經，囑其婦科就診。有研究［22］顯示AM 病人行HIFU 治療后，有病人出現輕微血尿（3∕142），最常見的不良事件為輕微下腹疼痛（46∕142）和輕微陰道出血（33∕142）。2例報告坐骨神經痛或臀痛，2 例報告腹脹，一周內緩解，無對癥治療。研究者觀察到治療后的并發癥最常見的包括治療區疼痛、短暫性腿痛、腹股溝疼痛，骶尾骨疼痛，發生率88.3%（1 750∕1 982）［35］。469 例有下腹部皮膚燒灼感，但無皮膚燒傷。此外，3 例有少量陰道出血，4 例觀察到血壓劇烈變化。研究者表示根據介入放射學會（SIR）分類系統，所有這些不良反應被歸類為輕微并發癥（A 類），無須任何治療。林婷等［36］比較了HIFU與UAE的發熱發生率，結果顯示HIFU 更有利［OR：0.09，95%CI：（0.04，0.21），P＜0.01］。廖紅等［17］觀察42例病人，下腹部疼痛發生率為66.7%（28∕42），腰骶部疼痛發生率23.8%（10∕42），給予非甾體類藥物對癥處理后癥狀緩解，1例出現陰道排液，觀察3個月后癥狀消失。根據以上研究顯示，HIFU治療AM僅有輕微不良反應，經對癥治療后，均可在短時間內使癥狀緩解或消失，說明HIFU治療AM是安全的、可行的。

3 HIFU聯合其他方式治療AM

AM 是雌激素敏感性疾病，HIFU 消融不能完全覆蓋子宮內病灶，消融術后，殘余病灶在長期雌激素作用下，易復發，若術前術后給予輔助治療，如GnRH-a、LNG-IUS 拮抗雌激素作用，能達到繼續縮小病灶、減小病癥復發、再發的風險。Li 等［35］回顧性分析1 982 例臨床資料完整的病人。在完成隨訪的病人中，485 例單純HIFU 治療，289 例HIFU 后加促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）治療，255 例HIFU 聯合左炔諾孕酮宮內緩釋節育系統（LNGIUS）治療，594 例HIFU 聯合GnRH-a 和LNG-IUS 治療。比較HIFU 前后3個月、6個月、1年、2年、3年、5年的痛經嚴重度疼痛評分和平均月經嚴重程度評分。比較GnRH-a 和∕或LNG-IUS 治療病人的療效。HIFU 治療痛經3個月、6個月、1年、2年、3年、5年的有效率分別為89.0%、82.7%、74.8%、74.2%、74.2%、65.8%。HIFU 組、HIFU+GnRH、HIFU+LNG-IUS 組、HIFU+GnRH+LNG-IUS 組治療痛經6 個月∕3 年有效率 分 別 為 69.0%∕56.3%、70.9%∕51.3%、91.6%∕88.6%、95.6%∕90.6%。陽麗君等［37］研究單獨HIFU與HIFU 聯合GnRH-a 效果比較，將病人分為三組，單獨HIFU 組、術前聯合組及術后聯合組，評價病人術后1 個月、6 個月、12 個月的痛經評分、月經量評分及病灶縮小情況。結果顯示：術后1月，術前聯合組的痛經評分和經量評分明顯低于另外兩組（P＜0.05）；術后6 個月和12 個月，術前聯合組和術后聯合組三項改善情況均明顯優于單獨組（P＜0.05）。

將HIFU 聯合子宮動脈栓塞術與傳統保守手術治療相比較，縮小瘤體總有效率分別為92.59%和72.22%，住院時間、手術時間及出血量均優于手術治療（P＜0.05）［38］。

近年來，隨著中藥制劑的日益成熟，行HIFU 消融術后輔助活血化瘀、補腎益精的中藥調理，亦能提升臨床總有效率。周瓊［39］觀察單獨HIFU 組30例，HIFU 聯合仙蓉合劑組30 例，仙蓉合劑中各味中藥的配比根據不同病人所表現出的臨床癥狀不同而有所改變，術后6 個月兩組總有效率分別為63.33%、93.33%。

以上研究顯示，HIFU聯合其他治療方式能更有效縮小病灶、緩解痛經、減少月經量、改善妊娠結局、降低血清CA125濃度，減少癥狀。

4 展望

近幾年，隨著經濟的發展，人們認知水平的提高。HIFU消融術以其無創、手術時間短、無須住院、術后恢復快、癥狀緩解有效率高等優點得到廣大病人及醫者的認可。但是HIFU 畢竟是新興發展的治療方式，使用時間短，缺少與隨機臨床試驗的比較，缺乏長期隨訪的臨床大樣本數據等，更深層次的研究，是為了給有保留子宮意愿的女性一種安全模式。隨著對HIFU 技術的不斷探索與探究，對HIFU治療腫瘤機制的不斷明確，HIFU消融術有望成為治療婦科疾病的重要治療方式之一。