功能性二尖瓣反流在二葉式主動脈瓣重度狹窄患者經導管主動脈瓣置換術后的轉歸分析

林大衛 翁梓瓏 張 峰 潘文志 周達新△

（1復旦大學附屬中山醫院心內科 上海 200032； 2上海市心血管病研究所 上海 200032）

先天性二葉式主動脈瓣（bicuspid aortic valves，BAV）是導致主動脈功能異常的主要原因之一［1-2］。由于BAV 狹窄具有瓣膜不規則增厚、瓣葉對稱性差、主動脈根部增寬等解剖結構與病理表現上的特殊性，經導管主動脈瓣置換（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）術后更易引起瓣周漏等并發癥，因此BAV 狹窄在國外臨床試驗中被列為排除標準［3-4］。不同于其他國家1%～2%的BAV 患病率，在我國接受TAVR 的患者中BAV 占比高達40%～50%［5］。因此深入研究TAVR 治療BAV 瓣狹窄的預后十分必要。

因主動脈瓣重度狹窄接受TAVR 手術的患者常伴有二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）［6］。MR分為原發性MR 與繼發性MR，繼發性MR 又稱功能性MR（functional mitral regurgitation，FMR），相比于TAV 患者，BAV 患者中FMR 占比更高，而主動脈瓣狹窄患者伴有FMR 可顯著增加左心系統的負荷，對患者預后造成嚴重影響。臨床已證實部分FMR 在TAVR 術后會有所改善，但是否同期治療FMR 存在爭議，且目前尚無針對BAV 狹窄合并FMR 患者接受TAVR 的研究［7-9］。本研究通過回顧復旦大學附屬中山醫院的病例資料，探討FMR 在BAV 重度狹窄患者TAVR 術后的轉歸，并分析其預測因素。

資 料 和 方 法

研究對象回顧性分析2018 年6 月至2022 年9月在復旦大學附屬中山醫院接受TAVR（Venus-A瓣膜，杭州啟明醫療器械有限公司）的患者。納入標準：（1）確診主動脈瓣重度狹窄合并功能性MR，經綜合評估后，不適合外科瓣膜置換術，且經過主動脈根部CT 評估確診為BAV 畸形；（2）隨訪時間≥1月，并且接受心超檢查。排除標準：（1）術前多排螺旋CT（multi-detector spiral computer tomography，MDCT）顯示主動脈瓣狹窄患者為三葉瓣；（2）器質性二尖瓣病變；（3）合并肥厚型梗阻性心肌??；（4）合并左心室內血栓或感染性心內膜炎。

分組及數據收集生理條件下3 個半月形且大小一致的瓣葉（左、右和無冠瓣）組成主動脈瓣，稱三葉瓣。與之不同，BAV 通常由大小不同的兩個瓣葉組成。Sievers-Schmidtke［10］分型法依據嵴的數量將BAV 分為：0 型（無嵴）、1 型（有1 條嵴）、2 型（有2 條嵴）。我們對患者進行術前MDCT 檢查，通過Fluro-CT 軟件對收縮期影像進行三維重建，根據CT 結果將研究對象分為0 型二葉瓣組（n=49）及1 型二葉瓣組（n=51）（圖1）。本研究無2 型二葉瓣狹窄病例。

圖1 不同二葉主動脈瓣類型患者接受TAVR 術后二尖瓣反流的改善程度Fig 1 The improvement of mitral regurgitation in patients with different types of aortic valve post-TAVR

根據患者病歷資料及導管室信息系統采集患者臨床信息，并進行回顧性分析。從病歷資料中記錄患者的基線信息，包括術前是否合并高血壓、糖尿病、肺動脈高壓、心房顫動、心力衰竭、腎功能不全等疾病?；颊咝g前均經過MDCT 及超聲心動圖檢查，術后復查超聲心動圖。記錄升主動脈寬度、鈣化體積、左室射血分數、左心房及左心室內徑、主動脈瓣反流程度、主動脈瓣平均跨瓣壓等關鍵參數。根據超聲心動圖獲得的二尖瓣反流束面積（mitral regurgitation area，MRA）結果對FMR 程度進行評估分級：0 級，無反流；1 級，輕微反流，反流量1+；2 級，輕度反流，MRA＜4 cm2，反流量2+；3 級，中度反流，MRA 為4～8 cm2，反流量3+；4 級：重度反流，MRA＞8 cm2，反流量4+。

治療及隨訪所有患者均在靜脈麻醉下由中山醫院心內科結構性心臟病手術團隊行TAVR 手術。經MDCT 評估后選擇股動脈或頸靜脈途徑，根據術前MDCT 檢查、術中主動脈根部造影結果，酌情確定是否行球囊預擴張。根據檢查結果選擇人工瓣膜型并置換Venus-A 瓣膜。囑患者術后30 天門診隨訪，并行超聲檢查。記錄超聲檢查結果及根據瓣膜學術研究聯盟-3 （VARC-3）標準的臨床結局發生情況［11］。

統計學分析采用STATA 15.1 軟件進行數據的統計學分析。正態分布的計量資料以表示，計數資料以n（%）表示，分別采用獨立樣本t檢驗和χ2檢驗進行組間比較。若頻數＜5，則采用Fisher 精確概率法進行組間比較。采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。為進一步分析影響FMR 改善的因素，依據術后1 個月FMR 與術前相比是否改善為標準，將納入的患者病例分為FMR 改善組與FMR 非改善組。采用多元Logistic 回歸分析影響BAV 患者接受TAVR 術后FMR 的因素。

結 果

患者總體特征共納入100 例行TAVR 的患者，其中二葉瓣0 型49 例，二葉瓣1 型51 例，平均年齡為（74.9±7.60）歲，男性60 例，女性40 例。納入患者均隨訪至術后30 天，未發現患者死亡、再入院及心衰、致殘性卒中等嚴重不良事件發生。

BAV 分組患者的基線資料與影像學資料比較在臨床信息方面，相比二葉瓣1 型患者，二葉瓣0 型患者年齡較小［（72.78±6.09）歲vs.（77.00±8.35）歲，P=0.050］，男性比例偏低（47%vs. 73%，P=0.009），BMI 偏高［（23.19±2.62）kg/m2vs.（21.99±3.13）kg/m2，P=0.041］，兩組的高血脂、高血壓病、心功能Ⅲ～Ⅳ級、糖尿病、肺動脈高壓、房室傳導阻滯相比較，差異均無統計學意義。

影像學方面，二葉瓣0 型組主動脈瓣關閉不全反流發生率較低（69%vs. 92%，P=0.040）。其他CTA 與超聲方面的比較，包括瓣環面積、有效瓣口面積、鈣化體積、升主動脈直徑、左室舒張期末內徑、平均跨瓣壓差、瓣口最大流速、左室EF、左室后壁厚度等，差異無統計學意義（表1）。

表1 BAV 分型的臨床與影像學特征比較Tab 1 Comparison of clinical and imaging features in different BAV classifications ［ or n（%）］

表1 BAV 分型的臨床與影像學特征比較Tab 1 Comparison of clinical and imaging features in different BAV classifications ［ or n（%）］

BMI：Body mass index；CAD：Coronary artery disease；STS scores：Society of thoracic surgeons；LVED：Left ventricular end-diastolic diameter；MPGs：Transvalvular mean pressure gradients；MTV：Maximum transvalvular velocity；LVEF：Left ventricular ejection fraction； LVPWT：Left ventricular posterior wall thickness. 1 mmHg=0.133 kPa.

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BAV 分組患者術前與術后MR 情況比較術后1 個月隨訪超聲結果顯示，二葉瓣0 型組和1 型組患者的FMR 分級與術前相比顯著改善，兩組術前與術后FMR 改善率差異無統計學意義（40%vs.48%，P=0.335），詳見圖1。

FMR 改善組與非改善組臨床資料與影像學資料比較臨床方面，相比非改善組，改善組有更低的冠心病發病率（5%vs.18%，P=0.042），以及更高的肺動脈高壓發病率（20%vs. 2%，P=0.007）。比較兩組的高血脂、高血壓病、心功能3～4 級、糖尿病、房室傳導阻滯相，差異均無統計學意義。影像學方面，改善組左室舒張末期內徑較大［（51.98±6.74） mmvs. （48.04±7.72） mm，P=0.009］，主動脈瓣口最大流速更高［（4.86±0.95）cm/svs. （4.47±0.75）cm/s，P=0.023］。其他CTA與超聲方面的比較，包括瓣環面積、有效瓣口面積、鈣化體積、升主動脈直徑、左室舒張期末內徑、平均跨瓣壓差、瓣口最大流速、左室射血分數、左室后壁厚度等，差異均無統計學意義。將上述的差異因素作為因變量納入Logistic 回歸分析，得出結果：術前肺動脈高壓、左室舒張期末內徑和瓣口最大流速是BAV 患者接受TAVR 術后FMR 改善的相關因素（表2）。

表2 轉歸組與非轉歸組的臨床與影像學特征比較Tab 2 Comparison of clinical and imaging features between FMR improvement group and non-improvement group［ or n（%）］

表2 轉歸組與非轉歸組的臨床與影像學特征比較Tab 2 Comparison of clinical and imaging features between FMR improvement group and non-improvement group［ or n（%）］

CAD： Coronary artery disease； STS scores： Society of Thoracic Surgeons scores； LVED： Left ventricular end-diastolic diameter； MPGs：Transvalvular mean pressure gradients； MTV： Maximum transvalvular velocity； LVEF： Left ventricular ejection fraction； LVPWT： Left ventricular posterior wall thickness.

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表3 多元Logistic 分析TAVR 術后FMR 改善影響因素Tab 3 Multivariate Logistic analysis was used to analyze the factors influencing the improvement of FMR after TAVR

討 論

BAV 狹窄患者常伴有FMR。研究發現，60%主動脈瓣狹窄伴有FMR［12］，尤其是重度主動脈瓣狹窄，FMR 常作為其病理特征之一。其原因為主動脈瓣狹窄時左心室射血阻力增加，射血分數下降，左心室壓力負荷增大。在長期的負荷下，左心室肌細胞并聯增生、肥大，導致左心室壁增厚，射血做功增加。重度主動脈瓣狹窄將導致向心性肥厚，產生較高的左心室舒張末壓力，在該情況下，左心房需要增加收縮力才能維持足夠的心室充盈血量。在長期的左心房高負荷下，左心房代償性增大，牽拉二尖瓣后瓣，導致二尖瓣環擴張，且腱索及乳頭肌支撐力不夠，隨之二尖瓣關閉不全，FMR 發生。進一步由于高心室舒張末期壓力，即使輕微的二尖瓣反流也可以顯著減少向前搏出量，從而導致MR 進行性加重［13］。BAV 獨特的解剖學特征使其具有更高的FMR 發生率［14］。BAV 瓣膜不規則增厚，瓣葉不對稱性鈣化，易導致主動脈瓣狹窄，且常伴有主動脈根部的疾病，促進左心功能障礙的發生，從而引起FMR。本研究中重度FMR 患者接受TAVR 術后改善率較高（均超過80%），推測其與較低的房顫率（分別為12%與18%）合并率相關，因房性FMR率少，而室性FMR 多由AS 所致，當AS 改善時，中重度FMR 可得到緩解。然而本研究中重度FMR病例數少，該結論需長期大規模臨床研究進一步證實。

FMR 在BAV 狹窄患者經TAVR 術后明顯改善。原因為TAVR 術后主動脈狹窄得到糾正，左心室腔的壓力迅速下降，二尖瓣后負荷下降，二尖瓣壓力梯度明顯下降，從而使FMR 明顯改善。在本研究中，二葉瓣0 型組FMR 術后改善率為40%，二葉瓣1 型改善率為48%，兩組間差異無統計學意義。與本研究結果相似，經典的TAVR 研究Edwards SAPIEN、CoreValve 注冊中心研究及PARTNER隊列研究發現，分別有55%、58%和38%的患者在TAVR 術后MR 得到改善［15-17］。本研究中有4 位患者在術后1 個月隨訪時FMR 加重，均有冠心病病史，因此FMR 加重的可能原因為動脈疾病或術中缺血。對于合并有冠心病的重度二尖瓣狹窄患者，可同期行PCI 手術，改善冠脈血流、乳頭肌及室壁的供血恢復有利于心臟收縮協調，有利于FMR 改善。此外，有研究發現，術后FMR 顯著升高與患者的短期和長期死亡率相關，并建議同期糾正FMR［18］。

本研究通過Logistic 回歸進一步對影響FMR在BAV 狹窄患者術后改善的因素進行分析，結果發現瓣口最大流速、肺高壓及左心舒張末期內徑可作為術后FMR 改善的預測因素。這些因素影響術后FMR 改善程度的原因可能為主動脈瓣狹窄引起的瓣口面積減小，瓣口最大流速更高，會導致左室的重構，心室負荷增大，從而導致心室內徑增大。長期的高負荷使得左心房充盈壓升高，左房容積增大，從而導致二尖瓣關閉不全。肺動脈高壓及左心室舒張末期內徑的增大也標志著心房的高負荷，也與更高程度的FMR 分級相關。根據研究［19］報道，FMR 分級越高，TAVR 術后改善的占比越大，而輕微及輕度FMR 術后改善效果不明顯，因此主動脈瓣有效瓣口面積越小、肺高壓發生率越高及左心舒張末期內徑越大，則TAVR 術后FMR 改善的可能性越大。目前國內外暫無針對BAV 狹窄TAVR 術后FMR 轉歸的研究。國外對包含二葉瓣、三葉瓣TAVR 術后FMR 轉歸的研究分析發現，平均主動脈跨瓣壓≥40 mmHg、無房顫和肺動脈壓小于60 mmHg 是術后FMR 改善的預測因素［19］。

對于是否應該同期行TAVR 和經導管緣對緣修復（transcatheter edge to edge repair，TEER）兩項手術尚未有明確證據。我們研究表明，對于因BAV狹窄接受TAVR 手術的FMR 患者，術后有40%以上的MR 可以得到改善，對于有肺高壓、左室舒張末期內徑較大、瓣口最大流速更高的患者，FMR 改善率更高。而與之相比，大部分輕度反流患者術后二尖瓣反流維持現狀。且有研究發現，同期行TAVR及TEER 術圍手術期死亡率比單純的TAVR 高。因此，對于合并有FMR 的BAV 患者同期行雙瓣手術缺乏證據支持。對于合并有冠心病的患者，術后二尖瓣反流程度加重，建議行經皮冠狀動脈介入治療手術。本研究主要局限為回顧性、單中心、小樣本、因檢查時間不一所致的超聲醫師及機器差異，可能使數據有潛在的偏差。本研究對于FMR 嚴重程度的評估為半定量評估，缺乏長期隨訪數據等。

綜上，重度BAV 狹窄患者常合并FMR，二葉瓣0 型與二葉瓣1 型患者TAVR 術后FMR 改善率無顯著差異。肺高壓、左室舒張末期內徑較大、以及瓣口最大流速更快與更高的FMR 改善率相關。

作者貢獻聲明林大衛，翁梓瓏 論文構思和撰寫。張峰 數據收集。潘文志 論文修訂。周達新 研究指導，論文修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。