肺部切除術后慢性咳嗽預測模型的建立與驗證

陳鄭瑋 王高祥 吳明勝 王宇 張澤鍇 夏天洋 解明然

肺癌的死亡率在全世界范圍內一直居所有惡性腫瘤之首[1-3]。近年來，隨著低劑量螺旋計算機斷層掃描（low dose spiral computed tomography, LDCT）的廣泛應用及定期體檢的普及，越來越多的肺結節患者被檢出，其中部分患者需要接受手術治療。咳嗽是肺部手術后最常見的并發癥之一，術后急性咳嗽控制不佳將轉變為慢性咳嗽。文獻[4-7]報道，肺部手術后慢性咳嗽發生率在25%-50%之間。慢性咳嗽會加劇患者術后切口的疼痛，使其懷疑治療效果，甚至會導致部分患者出現抑郁癥狀，嚴重影響術后生活質量[8]。因此，研究肺部手術后慢性咳嗽發生規律，并在圍手術期給予適當干預，減少其發生率并改善患者癥狀，是臨床亟待解決的問題之一。目前，國內外文獻對肺部手術后慢性咳嗽危險因素相關性分析較少，未有報道關于肺部手術后慢性咳嗽模型建立。因此，本研究旨在構建肺部術后慢性咳嗽的臨床預測模型，以期為肺部手術患者圍手術期預防和管理提供支持，減少肺部術后慢性咳嗽的發生率。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2021年1月至2023年6月于中國科學技術大學附屬第一醫院接受單孔胸腔鏡肺部切除術的499例患者臨床資料和術后咳嗽情況，按7:3隨機分配原則分為訓練集（n=348）和驗證集（n=151）。納入標準：（1）接受單孔胸腔鏡肺葉切除術或亞肺葉切除術；（2）組織病理學證實為周圍型非小細胞肺癌；（3）R0切除；（4）無新輔助治療；（5）簽署知情同意書。排除標準：（1）術前存在呼吸道感染性疾病，如咽炎、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）、支氣管哮喘、鼻后滴流綜合征等；（2）手術中轉開放手術；（3）中央型肺癌或接受袖式切除或氣管重建手術；（4）術后出現嚴重并發癥，包括肺部感染、明顯神經損傷、肺栓塞、乳糜胸等；（5）失訪或病例資料不完整。本研究經中國科學技術大學附屬第一醫院倫理審查委員會批準（2023-RE-379）。

1.2 研究方法 收集受試者性別、年齡、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、術前肺功能指標、腫瘤部位、腫瘤最大徑、手術麻醉時間、術中是否雙腔管插管、胸腔是否粘連、手術左右側、手術方式、是否位于上葉、淋巴結清掃方式、上縱隔淋巴結清掃情況、下縱隔淋巴結清掃情況、術后胸引管帶管時間。其中淋巴結清掃方式主要包括選擇性淋巴結采樣和系統性淋巴結清掃。選擇性淋巴結采樣對手術中可疑轉移的淋巴結進行采樣活檢；系統性淋巴結清掃指系統性清除解剖標志內包含淋巴結在內的所有縱隔組織，要求最少切除3站縱隔淋巴結，并且其中必須包括隆突下淋巴結，除縱隔淋巴結以外，肺門和肺內淋巴結必須一并切除[9]。

通過電話隨訪調查問卷的方式比較兩組患者肺術后慢性咳嗽情況及生活質量情況。本研究使用中文版本的萊斯特咳嗽量表[10]（Mandarin-Chinese version of the Leicester cough questionnaire, LCQ-MC）評估患者咳嗽嚴重程度及對生活質量的影響，LCQ-MC分為生理、心理和社會3個維度，一共19道題，包括8項生理項目、7項心理項目和4項社會項目，每道題7個選項（正向計分，1-7個等級，分數越高表示咳嗽程度越輕）。各維度的得分由各維度題目分值取平均值（1-7分），總分為3個維度得分之和（3-21分）。本研究中的499例患者均在2位經過培訓的醫務人員的指導下，分別于手術前1天、術后8周完成LCQ-MC。根據訓練集患者術后8周是否合并慢性咳嗽將其分為發生咳嗽組（n=94）及非咳嗽組（n=254）。

1.3 咳嗽評價方法 術后慢性咳嗽采用咳嗽視覺模擬量表（visual analog scale, VAS）和自擬的數字評分法（numerical rating scale, NRS）共同評估。VAS是一種線性評分方法，使用0-100的刻度線，0表示沒有咳嗽，100表示最嚴重的咳嗽，要求患者根據自己對咳嗽的知覺在刻度線上標記咳嗽的嚴重程度，并且以測量起始點到標記點的距離作為評分，分數越高，咳嗽越嚴重。NRS評價患者的咳嗽程度（0分：無咳嗽；1-3分：輕度咳嗽，對睡眠無影響；4-6分：中度咳嗽，對睡眠有影響，但能入睡；7-9分：重度咳嗽，無法入睡或睡眠中咳醒；10分：劇烈咳嗽）。當VAS刻度線達到60 mm且NRS評分達到4分時，可將該患者納入術后慢性咳嗽組；當VAS評分或NRS評分只滿足一項或者兩項都未達到時納入非咳嗽組。

1.4 統計學分析 應用SPSS 26.0進行數據分析，P＜0.05為差異有統計學意義。應用卡方檢驗、t檢驗與秩和檢驗比較兩組患者臨床病例資料，應用單因素二元Logistic回歸分析評估肺部手術后慢性咳嗽的相關性，僅對訓練集中單因素分析有統計學意義的因素，進一步納入多因素二元Logistic回歸分析，以尋找獨立危險因素（包括臨床因素、術中因素、術后因素）。將最終獨立危險因素引入R軟件（The R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）4.3.2版，采用“pROC”進行受試者工作特征（receiver operator characteristic, ROC）曲線分析。Nomogram用“rms”完成，決策曲線分析（decision curve analysis, DCA）用“rmda”完成。曲線下面積（area under the curve, AUC）均采用自舉偏差校正的95%CI。同時建立ROC，采用AUC評估此模型；為了評估Nomogram的臨床應用價值，使用臨床校準曲線展示預測數據和實際數據之間擬合情況；通過計算一系列閾值概率的凈收益，將數據集進行DCA分析。

2 結果

2.1 兩組患者單因素分析 將499例患者按7:3隨機分配原則分為訓練集（n=348）和驗證集（n=151），其中訓練集中咳嗽組94例，非咳嗽組254例；男性139例，女性209例。通過單因素分析結果發現兩組患者性別、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、是否位于上葉、手術左右側的差異均無統計學意義（P＞0.05），兩組患者年齡、是否雙腔管插管、胸腔是否粘連、手術方式、淋巴結清掃方式、是否行上縱隔淋巴結清掃、是否行隆突下淋巴結清掃、腫瘤最大徑、FEV1、FVC、FEV1/FVC、MVV、麻醉時間、術后帶管時間的差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 咳嗽組與非咳嗽組單因素分析結果（訓練集）Tab 1 Results of univariate analysis between cough group and non-cough group (training set)

2.2 兩組患者多因素分析 將單因素分析有意義的結果納入多因素分析顯示：FEV1/FVC（P=0.047）、手術方式（P=0.044）、行上縱隔淋巴結清掃（P＜0.001）、行隆突下淋巴結清掃（P=0.004）、術后帶管時間（P=0.005）是單孔胸腔鏡肺切除術后慢性咳嗽組與非咳嗽組的獨立危險因素，見表2。

表2 咳嗽組與非咳嗽組多因素分析結果（訓練集）Tab 2 Results of univariate analysis between cough group and non-cough group (training set)

2.3 術前、術后8周LCQ-MC評分比較 所有患者術后隨訪8周，咳嗽組與非咳嗽組術前LCQ-MC評分無統計學差異（19.96±0.44vs19.70±0.27,P=0.261），術后8周LCQ-MC評分咳嗽組明顯低于非咳嗽組，差異有統計學意義（15.82±1.01vs19.18±0.34,P＜0.001），術前及術后LCQ-MC克朗巴赫α系數分別為0.671及0.961。

2.4 列線圖模型構建 根據多因素分析中P＜0.05的結果構建肺部手術后慢性咳嗽預測模型列線圖。最終將FEV1/FVC（P=0.047）、手術方式（P=0.044）、行上縱隔淋巴結清掃（P＜0.001）、行隆突下淋巴結清掃（P=0.004）、術后帶管時間（P=0.005）等5個獨立危險因素納入列線圖的構建（圖1）。根據列線圖模型中各個風險因素對結局變量的影響程度，對每個變量不同水平進行打分（行肺段切除：15分，肺葉切除：32.5分，上縱隔淋巴結清掃：100分，隆突下淋巴結清掃：45分，FEV1/FVC與術后帶管時間對應得分），然后將各個變量得分相加得到總分；最后通過總評分計算結局事件發生概率，從而計算該結果的預測值大小。

圖1 肺部術后慢性咳嗽列線圖構建Fig 1 Construction of Nomogram for chronic cough after pulmonary surgery. ML: mediastinal lymph.

2.5 預測模型驗證與效能評價 預測模型的區分度：將多因素分析后結果帶入該模型，預測肺部手術后慢性咳嗽的ROC AUC為0.954（95%CI: 0.930-0.978），最大約登指數所對應的臨界值為0.171，此時敏感度為94.7%，特異度為86.6%；外部驗證集ROC AUC為0.897（95%CI:0.842-0.952），最大約登指數所對應的臨界值為0.861，此時敏感度為85.5%，特異度為90.2%，提示本預測模型具有較好的區分度（圖2）。

圖2 肺部術后慢性咳嗽ROC曲線構建。A：訓練集；B：驗證集。Fig 2 ROC curve construction for chronic cough after pulmonary surgery. A: Training set; B: Validation set. ROC: receiver operating characteristic;AUC: area under the curve.

預測模型的校準度：通過加強Bootstrap法重復抽樣1000次進行內外部驗證，校準曲線顯示的預測值與實際值高度吻合（圖3），訓練集平均絕對誤差為0.026，驗證集平均絕對誤差為0.013，提示使用校準曲線發現預測數據和實際數據之間有顯著的聯系，校準曲線圖預測的肺部手術后慢性咳嗽預測風險與實際發生風險高度一致。

圖3 肺部手術后慢性咳嗽校準曲線分析。A：訓練集；B：驗證集。Fig 3 Calibration curve analysis of chronic cough after pulmonary surgery. A: Training set; B: Validation set.

預測模型的適用度：D C A顯示模型的閾概率為0.1-0.9（圖4），模型表現為正的凈收益，圖中兩條曲線代表兩種極端情況，標“無”的橫線表示所有患者均為接受肺切除術，且不進行干預，凈收益為0；標“全部”的斜線表示所有患者均接受肺切除術，并實施干預所獲得的凈收益。紅色的曲線是采用列線圖預測模型下患者所獲得的臨床凈收益。

圖4 肺部手術后慢性咳嗽臨床DCA。A：訓練集；B：驗證集。Fig 4 Clinical DCA of chronic cough after pulmonary surgery. A: Training set; B: Validation set. DCA: decision curve analysis.

3 討論

肺部手術后咳嗽是最常見且難治的并發癥之一，控制不佳將轉變為慢性咳嗽[11]。美國胸科學會對慢性咳嗽定義為：咳嗽為唯一或者首要癥狀且持續時間超過8周，并且無肺部疾病的影像學證據[12]。術后慢性咳嗽癥狀會增加患者焦慮情緒，不可避免地產生心理和生理創傷，嚴重影響患者術后的生活質量。術后慢性咳嗽受到臨床內外持續關注，對于引發肺術后慢性咳嗽的危險因素進行探索并在術中超前干預及采取合理防治措施是患者良好預后的關鍵；術后慢性咳嗽可能與手術因素[13]、肺容量損失繼發病變[14]、麻醉因素[15]和其他因素相關。本研究通過構建肺部手術后慢性咳嗽模型，為術中臨床決策及術后管理提供支持，有效減少肺部手術后慢性咳嗽發生，提高患者術后生活質量。

肺部手術后慢性咳嗽的機制目前研究較少，且存在一定爭議。既往研究[16]表明縱隔淋巴結清掃是肺部手術后慢性咳嗽的重要危險因素，特別是上縱隔淋巴結清掃與隆突下淋巴結清掃對肺部手術后慢性咳嗽的影響；我們研究發現行上縱隔淋巴結清掃與隆突下淋巴結清掃肺部手術后慢性咳嗽的發生率更高。Mu等[17]回顧性分析901例肺切除患者的術后持續咳嗽的特征，結果顯示縱隔淋巴結清掃是肺部手術后持續性咳嗽的獨立危險因素。對于上縱隔淋巴結清掃與隆突下淋巴結清掃可能加重術后慢性咳嗽的機制，我們分析可能與以下原因相關：（1）術中在清掃隆突下淋巴結會留下一個殘腔，導致肺部快速適應性牽張感受器暴露在外，術后患者下床活動引起的機械性刺激和胸腔積液引起的化學性刺激就會興奮這些感受器，通過迷走神經的傳遞引起咳嗽反射，從而引起術后咳嗽的發生；（2）肺術后持續性咳嗽很大程度上是由于神經C纖維的刺激引起的[18]，而肺部咳嗽的70%-80%的感覺神經纖維是由神經C纖維構成的，術中電刀、超聲刀等能量器械進行操作時會損傷位于相應位置迷走神經傳入纖維和氣管壁導致咳嗽傳入纖維敏感性增加和氣管壁內的咳嗽感受器異常興奮從而加重術后咳嗽；（3）隆突下淋巴結的清掃會引起周圍氣道和相鄰肺組織發生炎癥反應，通過多種途徑釋放如緩激肽（bradykinin, BK）和前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）等炎癥因子，在此基礎上激活瞬時受體電位通道香草醛亞型1（transient receptor potential channel vanillin subtype 1, TRPV1）通路[19]，從而通過不同的途徑誘發術后咳嗽。另外，不同手術方式同樣影響著肺部手術后慢性咳嗽的發生率，Chen等[6]研究表明，行雙腔導管麻醉下肺大皰切除術3個月后，咳嗽的概率約為50%，肺段切除術和肺葉切除術約為60%，由此可見肺段及肺葉切除術較楔形切除術更容易發生術后咳嗽，我們的研究結果與此類似，我們分析原因為：（1）這與離斷患者的斷支氣管角度過長與角度扭曲有關，會激活肺組織內巨噬細胞產生炎癥反應，從而誘發咳嗽的發生；（2）肺段切除及肺葉切除更容易損傷段支氣管旁局部神經纖維，導致咳嗽相關神經元通路受損，引起術后慢性咳嗽。

近年來，研究[20,21]發現術前肺功能訓練可以預防肺部手術后咳嗽的發生。Hasanpour等[20]通過對81例COPD患者進行多模式的肺部呼吸功能訓練，結果顯示訓練組3個月后FEV1/FVC有明顯的改善，顯著減少COPD患者的咳嗽喘息方面的癥狀。我們研究發現患者肺功能差、手術前FEV1/FVC越低，術后慢性咳嗽發生率越高。我們分析可能原因有：（1）咳嗽作為人體的一種保護性呼吸反射動作，FEV1/FVC越低，提示小氣道通氣功能越差，當肺部手術后肺容積縮小時，會主動咳嗽，促進肺復張。（2）肺功能較差患者呼吸道防御保護作用下降，對于肺部手術后殘端更容易形成局部炎癥，炎癥過程酸性物質的積累和氣道pH值的變化可刺激相應位置的咳嗽感受器，通過一系列神經傳遞引起咳嗽反射的發生，從而加重術后咳嗽。目前，關于胸腔閉式引流時間對肺部術后慢性咳嗽研究較少；我們研究發現術后胸腔閉式引流時間越長，患者術后慢性咳嗽發生率越高，生活質量越低。Huang等[21]通過觀察行肺癌根治+縱隔淋巴結切除術的100例患者，發現脂肪填充組在拔出胸引管4周后，患者的夜間咳嗽明顯改善。我們分析原因可能是：（1）胸腔閉式引流管對胸膜的刺激，可導致患者呼吸肌肌力下降、肺容量減少，使得分泌物滯留呼吸道，導致術后慢性咳嗽的發生；（2）引流管留置時間延長及術后切口疼痛感愈強通常限制術后早期的身體活動，胸管可以促進胸腔積液的引流和胸腔減壓，無論是機制牽引還是胸腔積液都不會過度刺激咳嗽受體；當置管時間延長，胸腔積液減少，負壓增加時反而刺激咳嗽受體，導致咳嗽的發生。

列線圖是一種用于臨床事件個體化預測分析的統計學模型，與其他預測性統計學方法相比，列線圖分析可以通過直觀且可視化的方式提供更好的個體化預后風險評估。本研究將多因素Logistic回歸分析中的獨立危險因素對肺部術后慢性咳嗽影響的權重繪制Nomogram模型，對每個變量不同水平進行打分，總分越高的患者肺部術后發生慢性咳嗽的風險越大。經驗證顯示模型區分度良好，其預測值與觀察值校準度良好，同時患者的臨床獲益可觀。臨床工作中根據此模型可以精準地預測肺部術后慢性咳嗽的發生，術前肺功能訓練、術中超前干預及術后合理防治將有效減少術后慢性咳嗽的發生。

綜上所述，基于患者的術前FEV1/FVC、手術方式、行上縱隔淋巴結清掃、行隆突下淋巴結清掃、術后胸腔閉式引流時間制作的肺部術后慢性咳嗽列線圖精準地預測了術后慢性咳嗽的發生，術前、術中和術后有針對性的干預是減少術后慢性咳嗽的有效途徑，列線圖預測模型是減少術后慢性咳嗽的有效工具。由于本研究是單中心回顧性研究，這些結果可能會受到選擇偏倚的影響，進一步的研究應該為前瞻性且多中心入組更多的患者，以便更好地驗證肺部切除術后慢性咳嗽預測模型。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.

Author contributions

Chen ZW and Xie MR conceived and designed the study.Chen ZW, Wang Y, Zhang ZK and Xia TY collectted and sorted the data. Xie MR, Chen ZW, Wang GX and Wu MS provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.