認(rèn)知損害為首發(fā)癥狀合并運動障礙及精神癥狀的亨廷頓病1 例

李洋 魏紅輝 孫寧寧 王越 張瀅 高靜芳

先證者女，49 歲，漢族，初中文化，個體從業(yè)者。因“漸起記憶減退、構(gòu)音不清5年，言行紊亂1 周”于2021 年9 月5 日至浙江省立同德醫(yī)院急診入院。患者發(fā)病前性格內(nèi)向，做事認(rèn)真，人際關(guān)系一般，無煙酒等不良嗜好。適齡結(jié)婚，丈夫身體健康，育有2 女1 子，子女身體健康。家族精神病史可疑陽性，母親約于50 余歲病故，具體死因不詳，生前曾有反復(fù)吵鬧、胡言亂語、發(fā)脾氣、肢體出現(xiàn)類似震顫等表現(xiàn)；父親身體健康；有1 姐（白血病病故）1 妹1 弟，妹妹存在類似肢體不自主運動表現(xiàn)，弟弟身體健康。患者于5年前開始出現(xiàn)找不到常用物品、遺忘約定事情等情況，自感工作力不從心；數(shù)月后逐漸出現(xiàn)口齒不清，有時獨自嘮叨，家人不能聽懂其所表達(dá)的意思。3 年前癥狀逐漸加重，做事丟三落四，心算能力下降，時常算錯錢，此后不再工作；同時雙手出現(xiàn)細(xì)顫且無意識的翻轉(zhuǎn)，影響到夾菜、做家務(wù)等熟練行為，且行走不穩(wěn)，步伐緩慢，曾有外出找不到回家路的情況發(fā)生。9 月4 日晚與丈夫爭吵后情緒激動；9 月5 日睡醒后仍情緒煩躁，摔東西，高空拋物，拒絕飲食，家屬安撫后情緒未能緩解，自訴周圍不安全，有人要毒害自己，遂120 救護(hù)車送至本院。入院時體溫38.6 ℃，頭顱CT 檢查提示腦萎縮改變考慮，門診以“發(fā)熱待查，腦炎可疑”收入神經(jīng)內(nèi)科治療。住院期間行腦脊液及相關(guān)抗體檢查均為陰性，排除腦炎的可能，但患者精神行為癥狀未緩解，行為沖動，半夜喊叫，遂診斷擬“器質(zhì)性精神障礙”轉(zhuǎn)入精神衛(wèi)生科繼續(xù)治療。

患者生命體征平穩(wěn)，神志清，查體欠合作，躁動明顯，四肢肌張力不高，肌力檢查不合作，面部尤其嘴唇周圍可觀察肌群抽動，似“努嘴樣”，因不配合而不能完善其余查體項目及觀察行走表現(xiàn)。雙側(cè)Babinski 征陰性。精神狀況檢查（檢查過程中患者配合度差）：意識清，儀態(tài)不整，對時間、地點、人物定向力差，自我定向完整；目前未及錯覺、幻覺及感知綜合障礙；可引出被害妄想、嫉妒妄想，多詢問兩句便不耐煩，對醫(yī)護(hù)人員有辱罵性言語，內(nèi)心體驗暴露不全。記憶及智能檢查不合作。情緒激動，易激惹，對丈夫有明顯的敵意，情感反應(yīng)欠協(xié)調(diào)。病理性意志增強，行為沖動，踢打醫(yī)護(hù)人員及床欄，喊叫，無自知力。9 月7 日頭顱MRI 檢查提示雙側(cè)放射冠區(qū)散在腔隙性缺血灶，腦室擴(kuò)大，腦池、腦溝增寬，呈老年腦改變，見圖1。其余血化驗結(jié)果基本正常，性激素檢測結(jié)果提示處于圍絕經(jīng)期。初步診斷為器質(zhì)性精神障礙（亨廷頓病性癡呆，額顳葉癡呆）。

圖1 顱腦MRI 檢查所見

遂予口服奧氮平片（規(guī)格：10 mg/片，批號：H20150142，印度瑞迪博士實驗室有限公司）10 mg/d、丙戊酸鈉緩釋片[規(guī)格：0.5 g/片，國藥準(zhǔn)字：H20010595，賽諾菲（杭州）制藥有限公司]0.5 g/d 及其他對癥支持治療2 周，患者被害妄想和嫉妒妄想逐漸消失，配合度有所改善，但回答問題仍極為簡短，無目光接觸，吐字不清，注意力維持困難，不能堅持長時間的交流，可觀察到其嘴唇周圍肌群抽動，雙手不自覺翻轉(zhuǎn)，似“絞手樣”動作。患者仍行走不穩(wěn)，重心向一側(cè)偏移，雙腳呈“外八字”，似跛行，但能走直線，行走時手部亦有翻轉(zhuǎn)。進(jìn)一步完善精神狀況檢查和心理測驗：即刻記憶及近記憶力減退，遠(yuǎn)記憶力保存可。智力檢查：邏輯、推理、運算、視空間結(jié)構(gòu)能力均明顯下降，命名、抽象能力保存尚可。心電圖、腦電圖及超聲檢查均基本正常。9 月28日肺部CT 檢查提示雙肺結(jié)節(jié)，建議12 個月隨診；左肺上葉舌段及右肺中葉慢性炎癥、纖維灶；雙側(cè)少量胸腔積液；雙肺下葉墜積性改變。經(jīng)顱多普勒超聲檢查提示右大腦前動脈血流速度減慢。簡易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）評分17 分。患者經(jīng)治療后精神癥狀緩解，存在明顯的認(rèn)知功能減退、運動障礙，考慮亨廷頓病的可能性大，建議家屬完善基因檢測。但家屬拒絕進(jìn)一步檢查并要求出院。出院2 周后隨訪，患者在家屬督促下能按時服藥，交流時語句簡單，問什么都回答“好的”；生活能力減退，無法承擔(dān)日常家務(wù)，基本無外出活動。

出院3 個月后由于患者自行停用抗精神病藥物3 d，其精神行為癥狀再發(fā)，表現(xiàn)同前，遂于2022 年1 月7 日再次住院，予奧氮平片12.5 mg/d 及其他對癥支持治療。3 周后患者被害妄想和嫉妒妄想消失，但認(rèn)知功能進(jìn)一步下降，再次行心理測驗：視空間與執(zhí)行功能、注意力和計算能力及延遲回憶差（MMSE 評分14分，蒙特利爾認(rèn)知評估量表評分13分）。詞語流暢性較差，波士頓命名評分13 分。基因檢測結(jié)果顯示致病基因CAG拷貝數(shù)為17、44 次，PCR+毛細(xì)管電泳檢測結(jié)果提示164 bp 出現(xiàn)等位基因，其中1個等位基因存在病理性擴(kuò)增，外顯度為100%，見圖2。基因檢測結(jié)果支持亨廷頓病診斷。根據(jù)國際疾病分類-10 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該患者同時存在舞蹈樣運動障礙，認(rèn)知功能減退，符合“癡呆”診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時有明確的亨廷頓病家族史，基因檢測結(jié)果符合，最終確診為亨廷頓病性癡呆（F02.2）。家系調(diào)查：先證者母親中年起病，在家吵鬧、胡言亂語，伴有肢體不自主扭動，后死亡；先證者妹妹40 余歲起病，癥狀基本相同，基因檢測結(jié)果未知，目前未進(jìn)行相關(guān)治療；先證者妹妹的小子兒為精神發(fā)育遲滯。先證者育有2女1 子，大女兒28 歲，二女兒19 歲，兒子17 歲，目前均無亨廷頓病相關(guān)癥狀。大女兒HTT 基因CAG 片段檢測結(jié)果為17，45；小兒子HTT 基因CAG 片段檢測結(jié)果為19，44，確診為亨廷頓病；二女兒HTT基因CAG 片段檢測結(jié)果為17，19，未達(dá)到基因診斷標(biāo)準(zhǔn)，見圖3。由于患者口服奧氮平片12.5 mg/d 后，出現(xiàn)進(jìn)食多、體重增加（增重4 kg）等情況，遂將奧氮平減至10 mg/d。2 月14 日家屬決定自費使用氘丁苯那嗪片（規(guī)格：6 mg/片，批號：H20200013，美國Anesta LLC 公司），起始劑量3 mg/d，3 d 后加至6 mg/d，無食欲差、嗜睡等藥物不良反應(yīng)。2 月26 日復(fù)診時見患者行走較前流暢，手部不自主運動頻率減少，簡單交流切題，自訴在家能洗碗、打掃衛(wèi)生，對現(xiàn)有處境表示滿足，對服藥費用問題表示擔(dān)憂，MMSE 評分15 分。3 月26 日門診隨訪患者體重下降（下降1.5 kg），在家能主動鍛煉、跳舞，交談基本切題，仍存在發(fā)音模糊、表達(dá)問題不清楚的現(xiàn)象；建議家屬在情感上加強關(guān)懷，適當(dāng)增加戶外活動，同時建議氘丁苯那嗪片的劑量加至12 mg/d，但因費用問題家屬拒絕加量，繼續(xù)予氘丁苯那嗪片6 mg/d 聯(lián)合奧氮平片10 mg/d 口服治療。本病例報告經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批準(zhǔn)文號：浙同德倫審2023 研第163 號-JY）。

圖2 實驗室基因檢測報告

圖3 家族系譜圖

討論亨廷頓病是以神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變?yōu)橹饕卣鞯某Ｈ旧w顯性遺傳病，主要病理改變在基底核區(qū)，而尾狀核及殼核退行性萎縮與舞蹈樣動作密切相關(guān)[1]。研究表明，不同地理區(qū)域人群的亨廷頓病患病率差異在10 倍以上，以白種人發(fā)病最為多見，發(fā)病率為（5～7）/10萬[2]，而亞洲人群的發(fā)病率普遍較低。亨廷頓病平均起病年齡為40 歲，中老年患者的臨床表現(xiàn)以運動癥狀為主，成年患者一般在發(fā)病后15～20 年內(nèi)死亡[3-5]。Li 等[3]收集中國東南沿海城市醫(yī)療機構(gòu)確診的322 例CAG 重復(fù)序列擴(kuò)增的患者，發(fā)現(xiàn)88.8%以不自主運動異常為首發(fā)癥狀，而以精神癥狀為首發(fā)癥狀占6.2%，以認(rèn)知障礙為首發(fā)癥狀占3.3%，其他癥狀占1.7%。

1993 年亨廷頓病研究小組通過外顯子擴(kuò)增和互補DNA 克隆技術(shù)，確認(rèn)了CAG 三核苷酸序列異常擴(kuò)增可導(dǎo)致亨廷頓病的發(fā)生，并在4 號染色體短臂16.3區(qū)發(fā)現(xiàn)了其致病基因IT15[6]。CAG 片段的重復(fù)擴(kuò)增，導(dǎo)致產(chǎn)生了多聚谷氨酰胺通路的亨廷頓蛋白質(zhì)，最終導(dǎo)致細(xì)胞毒性和神經(jīng)退行性病變[7]。亨廷頓病由單一的基因遺傳缺陷引起，意味著一個缺陷基因的拷貝即可發(fā)病，有缺陷基因的父母會有一定概率將有缺陷基因傳遞下去。父系遺傳占優(yōu)勢的患者發(fā)病較早，而母系遺傳占優(yōu)勢的患者者發(fā)病較晚，家庭中每個孩子有50%的概率會遺傳到該致病基因。CAG 片段先天的不穩(wěn)定性可能引起該片段逐漸擴(kuò)增，這會導(dǎo)致后代發(fā)病年齡的逐漸提前，即具有遺傳早現(xiàn)的特點，一代比一代發(fā)病早，且一代比一代嚴(yán)重。亨廷頓病的診斷除了陽性家族史、特征性癥狀外，基因檢測至關(guān)重要。基因檢測致病基因外顯子的CAG重復(fù)拷貝數(shù)≥40 個，提示處于全突變范圍，攜帶者必然患病；若CAG 重復(fù)拷貝數(shù)為36～39 個，則基因處于不完全外顯范圍，可能發(fā)病；當(dāng)CAG 重復(fù)拷貝數(shù)為27～35 個時，基因處于遺傳不穩(wěn)定范圍，個體不會發(fā)病，但在減速分裂時易發(fā)生擴(kuò)增突變，導(dǎo)致后代患病；CAG 重復(fù)拷貝數(shù)＜27 個時，為正常等位基因，不會患病[8]。本例致病基因CAG 重復(fù)拷貝數(shù)為17、44 個，其中一個等位基因重復(fù)拷貝數(shù)超過正常范圍，發(fā)生病理性異常擴(kuò)增，且為全突變，外顯度100%，故診斷亨廷頓病明確。

目前對亨廷頓病的治療包括對因治療和對癥治療。對因治療最為直接的是糾正變異基因，即對變異基因進(jìn)行編輯糾正突變。其他分子療法如外泌體RNA干擾去除毒性蛋白，利用外泌體包裝導(dǎo)入腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等仍處于臨床前研究階段。對癥治療的首要目的是改善先證者的臨床癥狀及生活質(zhì)量。一項調(diào)查研究顯示，第一代抗精神病藥硫必利（43.64%）和氟哌啶醇（33.90%）是受訪者用于緩解舞蹈樣動作癥狀最常用的藥物[9]，奧氮平（2.5～10.0 mg/d）和利培酮（0.5～2.0 mg/d）已有在臨床實踐中使用[10]。丁苯那嗪是美國FDA 批準(zhǔn)治療亨廷頓病的主要藥物之一[11]。氘丁苯那嗪是在國內(nèi)上市且具備治療亨廷頓病適應(yīng)證的藥物。一項為期12 周的劑量滴定、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究顯示，氘丁苯那嗪治療組亨廷頓舞蹈癥患者整體評估量表-99 運動評估部分改善幅度為4.4，較安慰劑組的1.9 明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），提示氘丁苯那嗪能明顯改善患者運動癥狀；在安全性方面，氘丁苯那嗪組與安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，嗜睡為常見不良反應(yīng)，但通常能耐受且經(jīng)對癥處理后得到緩解[12]。2019 年發(fā)布的亨廷頓病國際治療指南指出，亨廷頓病藥物治療首選丁苯那嗪或氘丁苯那嗪（A 級），除非有控制不佳的抑郁及自殺傾向；舒必利及硫必利作為B 級推薦；奧氮平、利培酮、阿立哌唑、氟哌啶醇為C 級推薦[13]。同時由于沒有充分證據(jù)證明聯(lián)合用藥會對亨廷頓病治療有額外獲益，故該指南推薦單藥治療。研究表明，聯(lián)合用藥可能增加藥物不良反應(yīng)，不利于非運動癥狀的管理[14]。考慮到既往臨床實踐對運動癥狀及精神行為癥狀確實有效，抗精神病藥物仍可能是合理的選擇，但需要重點關(guān)注不良反應(yīng)，特別是錐體外系癥狀。亨廷頓病伴發(fā)的抑郁情緒和自殺意念亦值得關(guān)注。一項對亨廷頓病患者生存情況的調(diào)研報告顯示，74.15%的參與者因亨廷頓病受到過歧視，不愿去公共場所；超過1/4 的受訪者曾有自殺想法，1/5 有過自傷行為，超過1/10 者有過自殺行為[9]。面對亨廷頓病合并抑郁情緒、睡眠障礙等的患者，可適當(dāng)聯(lián)用抗抑郁藥物（舍曲林、西酞普蘭）和非苯二氮類藥物（如佐匹克隆、唑吡坦等）助眠[10]。

本例患者漸起記憶減退，工作效率降低直至無法勝任工作，并未引起家庭的足夠重視，直到出現(xiàn)急性精神病性癥狀才就醫(yī)。出院后電話隨訪時其丈夫談到“她已恢復(fù)正常，與以前一樣”，實則先證者的運動障礙及認(rèn)知損害未明顯改善。待基因檢測確診后再次詢問家族史，才得知患者妹妹亦存在類似癥狀。因此，在亨廷頓病家系的后代中，存在潛在的病恥感和僥幸心理，就診時家屬可能對重要信息進(jìn)行選擇性忽視和隱瞞，因此臨床醫(yī)生在病史采集以及與家屬溝通時要真誠，就重點信息反復(fù)強調(diào)和詢問。亨廷頓病的家庭管理十分重要。臨床醫(yī)生在隨訪過程中需不斷提高家庭成員對疾病的認(rèn)識，反復(fù)健康宣教，動員整個家庭成員給予患者安慰、關(guān)心和幫助，提高服藥依從性。亨廷頓病后代的身心健康亦值得關(guān)注。本例患者的兒子為在校學(xué)生，得知基因檢測結(jié)果后可能造成應(yīng)激性情緒反應(yīng)，妨礙其人格健康發(fā)展，需及時給予心理干預(yù)；而大女兒已婚、正在備孕，需強調(diào)遺傳咨詢的重要性，建議其妊娠時完善產(chǎn)前診斷。