非高血糖性糖尿病酮癥酸中毒的誘因及發病機制研究進展

韓利民,劉 丹,胡 蕖,劉 嬌

(重慶市長壽區人民醫院內分泌內科,重慶 401220)

非高血糖性糖尿病酮癥酸中毒(euglycemic diabetic ketoacidosis,euDKA)是臨床中一種較為罕見的急性代謝紊亂綜合征,屬于糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)的特殊類型,其發病率僅占DKA的2.6%～7.0%[1]。1973年,MUNRO等首次發現在211例DKA患者中,有37例患者的血糖相對正常(靜脈血糖<300 mg/dL),但血清碳酸氫鈉≤10 mmol/L,這種特殊的DKA被稱為euDKA[2]。因euDKA患者血糖水平不高,故在臨床工作中極易漏診或延遲治療,因此近年來該病已被密切關注。高陰離子間隙代謝性酸中毒(pH<7.30或碳酸氫鹽<18 mmol/L)、酮癥及血糖水平<13.9 mmol/L是euDKA診斷的金標準[3]。目前,盡管已有多個euDKA病例報道,但其誘因及機制尚不完全清楚。因此,本文就euDKA的發病機制進行綜述,旨在進一步提高廣大醫務工作者對該病的認識。

1 euDKA的誘因

近年來,隨著對euDKA研究的深入,多項研究表明鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(sodium glucose cotransporter 2 inhibitors,SGLT2i)是euDKA發生的最主要誘因,其他還包括低碳水化合物生酮飲食(low carbohydrate ketogenic diet,LCKD)、禁食、妊娠、急性感染、手術等因素[4-7]。

1.1 SGLT2i

SGLT2i是一種不依賴于胰島素分泌的新型降糖藥物,因其具有明確的心腎保護作用已在臨床上被廣泛使用。但美國食品和藥物管理局(food and drug administration,FDA)和歐洲藥品管理局(European medicines agency,EMA)曾發布聲明,無論是何種SGLT2i,都可能誘發euDKA[8]。研究表明,在使用SGLT2i治療的糖尿病患者中,每年1 000例患者中約1.8例發生了euDKA[9]。

卡格列凈是2013年FDA首次批準上市的SGLT2i,也是目前引起euDKA最常見的SGLT2i。一項多中心臨床研究對SGLT2i誘發euDKA的人群進行亞組分析,結果發現卡格列凈最常見,其次是恩格列凈和達格列凈[10]。此外,對于新一代SGLT2抑制劑艾拓格列凈,相關研究也發現已有3例2型糖尿病患者在使用艾拓格列凈后發生了euDKA[11]。

1.2 LCKD和禁食

LCKD曾被認為是一種流行的減肥和糖尿病飲食管理方法,主要通過嚴格限制每天碳水化合物攝入量(通常低于50 g/d),誘導機體代謝過程改變,最終以酮體作為主要能源被機體利用[12]。既往已有多項研究證明LCKD可以改善體重、血糖控制和其他代謝參數,因此曾用于成人糖尿病或糖尿病前期、肥胖、多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)的治療[13-14]。

近年來,大量研究發現LCKD和禁食也是誘發euDKA的潛在因素之一,尤其是對于有糖尿病基礎病史的人群。DORCELY等[15]報道1例2型糖尿病患者在LCKD治療1周后發生了euDKA,并出現胸痛表現,而采用胰島素、補液等方式治療后患者胸痛等癥狀完全消失。YARON等[16]報道1例1型糖尿病孕婦自行采用LCKD方式(碳水化合物20～30 g/d)治療后出現euDKA,但增加每日碳水化合物攝入量(120 g)后未再發生euDKA。還有研究發現2例1型糖尿病患者因疾病禁食同樣能誘發euDKA,盡管住院期間一直積極進行補液和規律使用胰島素[17]。此外,其他研究表明即使是健康的中年女性,禁食后也有可能發生euDKA[18]。

1.3 妊娠

因機體代謝環境和免疫系統改變,妊娠已被認為是誘發DKA的獨立危險因素,如果診治不及時,胎兒死亡率可高達35%[19]。相關研究表明,妊娠糖尿病患者DKA的發病率明顯高于非妊娠糖尿病患者[20]。

自1993年MARTIN等首次發現2例糖尿病孕婦發生euDKA以來,全球已有數十例妊娠期發生euDKA的病例被陸續報道[19,21-22]。在以上病例中,絕大多數孕婦既往都有糖尿病或妊娠糖尿病病史,且多為妊娠中晚期(28～37周),其原因主要與母體過度通氣、生理性血液稀釋及人類絨毛膜促性腺激素等因素有關。但少部分孕婦在妊娠早期(4周)也出現了euDKA,可能與早期妊娠反應導致脫水相關[21]。

1.4 感染

相關證據表明感染也是DKA的最常見誘因,其占比高達30%,主要為尿路感染和肺炎[23]。多項研究報道新型冠狀病毒感染和尿路感染均會誘發euDKA,包括糖尿病患者和非糖尿病患者。LI等[24]研究發現,在新型冠狀病毒感染合并euDKA的5例人群中,3例為糖尿病患者,2例為非糖尿病患者。PATLOLLA等[25]和ORIOT等[26]分別報道1例2型糖尿病患者在泌尿道感染后和1型糖尿病患者在感染新型冠狀病毒后出現euDKA后者發生,原因可能與新型冠狀病毒感染增加脂肪分解并誘導生酮作用有關。此外,1例青年妊娠糖尿病患者在妊娠期間因尿路感染發生euDKA[4]。

1.5 手術

既往數據表明,1型糖尿病患者手術后發生DKA的概率高達20%～25%[27],但相關研究表明1型糖尿病患者行減肥手術后也可能誘發euDKA,患者術后飲食結構的改變、脫水參與了euDKA的發生[28]。近期的兩項研究報道了2型糖尿病患者在分別行機器人輔助袖狀胃切除術后第2天及子宮切除術后第5天均發生了euDKA,其原因均與手術應激有關[29-30]。另一項研究報道了1例長期服用恩格列凈的糖尿病患者在下肢搭橋術后出現嚴重的euDKA,這表明手術可能是euDKA的直接誘因,而使用SGLT2i會進一步促進euDKA的發生。

1.6 其他

除以上常見誘因外,多項研究表明酗酒、攝入可卡因、抑郁癥、胃痙攣、肌肉萎縮癥、糖原儲存疾病、急性胰腺炎和慢性肝臟疾病等因素均可能會導致euDKA的發生[31-34]。

2 euDKA的發病機制

眾所周知,DKA發病主要與胰島素缺乏和多種胰島素拮抗激素水平升高有關,兩者能促進糖原分解,增加肝臟葡萄糖生成,降低外周組織對葡萄糖利用和加劇脂肪分解,最終導致高血糖和酮癥酸中毒。

與DKA相似,各種誘因導致胰島素拮抗激素水平或胰高血糖素/胰島素升高也是euDKA發生的主要機制[35]。研究表明感染、手術和妊娠等應激狀態均能刺激機體分泌腎上腺素、胰高血糖素,最終促進脂肪分解導致酮癥或酮癥酸中毒[36]。LCKD、禁食等飲食結構調整能改變機體的代謝途徑,變為以脂肪為能源物質,從而加劇游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)進入肝臟氧化產生酮體。SGLT2i 抑制劑能直接刺激胰腺α細胞分泌胰高血糖素和間接降低磷酸二酯酶3B(phosphodiesterase-3B,PDE3B)、乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)活性,促進游離脂肪酸生成增多進而轉化為酮體[37-39]。此外,SGLT2i還能促進腎小管對酮體的重吸收,其機制與SGLT2i介導的Na+濃度在腎小管液中排泄增加,增加酮體重吸收的電化學梯度有關[40]。

與DKA不同的是,euDKA發生時血糖水平常不高,主要與以下機制有關。一方面,euDKA患者體內胰島素缺乏并不明顯,糖原分解、肝臟葡萄糖生成能力降低,外周對葡萄糖的利用增加。如長期飲酒、慢性肝臟疾病、糖原儲存疾病可引起肝糖原分解或肝葡萄糖生成減少,而肌肉萎縮癥可導致肌糖原儲備減少和分解障礙,以上原因均會促使機體血糖水平常正常或偏低。另一方面與機體內葡萄糖的消耗或排泄增加有關。可待因引起的厭食效應、禁食、LCKD方式均能增加機體對葡萄糖的消耗。妊娠時期,胎兒和胎盤能量需求增加促進葡萄糖消耗及生理性血液稀釋、腎小球濾過率升高也會導致機體血糖處于正常水平[41-42]。而SGLT2i通過增加尿糖排泄從而降低機體葡萄糖水平。

因此,各種誘因可通過以上不同機制促進euDKA發生,且相互之間存在協同作用,見圖1。

：促進;……┋：抑制。

3 總結與展望

自SGLT2i問世以來,目前發現其已成為euDKA發生的最常見誘因,其他誘因還包括LCKD、禁食、妊娠、感染、手術等。以上誘因均能通過不同機制促進脂肪分解為FFA,最終進入肝臟生成酮體促進euDKA發生。

由于euDKA患者的血糖水平正常或相對較低,導致在臨床中其容易被漏診,因此,對于合并代謝性酸中毒癥狀和血酮/尿酮陽性糖尿病患者都應警惕euDKA。euDKA的治療原則與DKA基本相同,盡早補液、采用小劑量胰島素降糖、積極消除誘因(包括停用SGLT2i、控制感染、調整飲食結構等)及維持電解質平衡,對于改善患者預后均有重要意義[43]。

綜上所述,作為DKA的一種特殊類型,euDKA在臨床中已越來越常見,早期識別及治療是降低患者死亡風險的關鍵。尤其對于糖尿病患者,在使用SGLT2i之前,應充分評分患者是否合并有其他誘發euDKA的潛在誘因,及時預防euDKA發生。