列線圖模型對超重及肥胖兒童青少年高尿酸血癥發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測與評估

敬劍英,肖寧婷,郭雪梅,敬雪明,謝 榮,何泳龍

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院：1.腎病內(nèi)科;2.風(fēng)濕免疫科,四川南充 637000)

高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)是嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致血清尿酸生成過多或排泄障礙而引起的一種代謝異常疾病[1-2]。BMI每增加5 kg/m2,痛風(fēng)風(fēng)險則增加55%,提示超重、肥胖人群是HUA的重點患者群[3]。目前,我國兒童青少年的超重及肥胖發(fā)生率明顯升高,HUA發(fā)病率呈增長趨勢且逐漸低齡化[4]。兒童青少年階段HUA的典型臨床癥狀不明顯,故易被忽視。因此,識別超重及肥胖兒童青少年HUA的危險因素,早期進(jìn)行預(yù)防和干預(yù),有助于降低超重及肥胖兒童青少年HUA發(fā)病率,對兒童青少年的健康成長、發(fā)育具有重要意義[5]。故本研究通過回顧性分析,基于本院的臨床資料,篩選超重及肥胖兒童青少年HUA的危險因素,構(gòu)建列線圖模型并進(jìn)行內(nèi)部驗證,以期通過對危險因素的早期識別、早期干預(yù)以降低該人群HUA的發(fā)病風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年9月至2022年8月本院6～17歲超重及肥胖兒童青少年1 410例作為研究對象,其中428例(30.35%)為HUA。按照7∶3的比例將1 410例隨機分入建模組和驗證組。參照第8版《諸福棠實用兒科學(xué)》[6]的高尿酸定義,建模組共987例,其中280例(28.37%)為HUA(納入HUA組),707例(71.63%)為非HUA(納入非HUA組);男552例(55.93%),女435例(44.07%)。驗證組共423例,其中148例(34.42%)為HUA,275例(65.58%)為非HUA;男255例(60.28%),女168例(39.72%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡6～17歲,性別不限;(2)數(shù)據(jù)資料完全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有惡性腫瘤、嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重心肺功能障礙;(2)半年內(nèi)服用影響尿酸水平的藥物。本研究經(jīng)川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(審批號：2022ER576-1)。

1.2 方法

1.2.1相關(guān)診斷方法

(1)HUA判斷方法：根據(jù)第8版《諸福棠實用兒科學(xué)》[6]將HUA定義為：男性血尿酸(serum uric acid,SUA)≥416 μmol/L,女性SUA≥357 μmol/L。(2)超重及肥胖判斷方法：參照中國肥胖問題工作組提出的《中國學(xué)齡兒童青少年超重、肥胖篩查體重指數(shù)值分類標(biāo)準(zhǔn)》[7],BMI<第85百分位數(shù)(P85)為正常,BMI≥P85為超重,BMI≥第95百分位數(shù)(P95)為肥胖。

1.2.2臨床資料收集

采用本院臨床科研平臺回顧性收集研究對象的病例資料。(1)一般資料：年齡、性別、BMI。(2)實驗室指標(biāo)：采集空腹靜脈血,采用全自動生化分析儀(德國西門子公司)測定血WBC、RBC、Hb、白蛋白(albumin,ALB)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive ptotein,CRP)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、SUA、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、胱抑素C(cystatin C,cysC)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、血鉀、血鈣、血磷、血鎂等指標(biāo)水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 非HUA組與HUA組臨床資料比較

非HUA組與HUA組間性別、年齡、TG、SCr、BUN、Hcy、cysC、RBC、Hb、HDL、ALB、血鈣、血磷比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 非HUA組與HUA組臨床資料比較

2.2 建模組超重及肥胖兒童青少年HUA的多因素分析

將2.1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量,以是否發(fā)生HUA為因變量,進(jìn)行多因素logistic回歸分析。賦值情況：性別(女生=1,男生=1);年齡[兒童(6～12歲)=0,青少年(>12～17歲)=1],連續(xù)變量以原始值錄入。結(jié)果顯示,性別(男)、年齡(青少年)、SCr、TG、血鈣是超重及肥胖兒童青少年HUA發(fā)生的獨立危險因素,見表2。建立超重及肥胖兒童青少年HUA的風(fēng)險預(yù)測模型方程：P=1/[1+exp(-12.837-0.786×男性+0.843×青少年+3.295×血鈣+1.328×TG+0.046×SCr)]。

表2 建模組超重及肥胖兒童青少年HUA的多因素分析

2.3 超重及肥胖兒童青少年HUA列線圖模型

根據(jù)2.2的分析結(jié)果,將性別(男)、年齡(青少年)、SCr、TG、血鈣作為超重及肥胖兒童青少年發(fā)生HUA的獨立危險因素,運用R語言構(gòu)建列線圖模型,見圖1。通過列線圖可對每個變量進(jìn)行評分,將所有變量的分?jǐn)?shù)相加即可得到總分,據(jù)總分向下繪制一條垂直線,可得出超重及肥胖兒童青少年HUA的估計概率。當(dāng)超重及肥胖兒童青少年列線圖總得分>92.5分時,患病風(fēng)險高達(dá)99%。

圖1 超重及肥胖兒童青少年HUA列線圖模型

2.4 列線圖模型ROC、DCA、CIC曲線評價

以logitP為檢驗變量,是否發(fā)生HUA為狀態(tài)變量,繪制模型的ROC曲線結(jié)果顯示,AUC為0.840(95%CI：0.801～0.880),敏感度為0.786,特異度為0.762,Youden指數(shù)為0.548,C-index為0.840。當(dāng)臨界值>0.548時,提示超重及肥胖兒童青少年存在HUA的發(fā)生風(fēng)險,見圖2～4。

圖2 超重及肥胖兒童青少年HUA風(fēng)險預(yù)測模型ROC曲線

圖4 超重及肥胖兒童青少年HUA風(fēng)險預(yù)測模型CIC

2.5 列線圖模型ROC曲線、DCA、CIC驗證

內(nèi)部驗證結(jié)果顯示,ROC曲線AUC為0.871(95%CI：0.823～0.920),敏感度為0.811,特異度為0.831,Yuden指數(shù)為0.642。運用Bootstrap重復(fù)抽樣1 000次進(jìn)行內(nèi)部驗證并繪制校準(zhǔn)曲線圖。校準(zhǔn)曲線圖圍繞理想曲線波動,幾乎與理想曲線重合。DCA、CIC結(jié)果均提示列線圖模型有良好的預(yù)測價值,見圖5～7。

A：預(yù)測模型內(nèi)部驗證ROC曲線;B：預(yù)測模型校準(zhǔn)曲線。

圖6 內(nèi)部驗證超重及肥胖兒童青少年HUA風(fēng)險預(yù)測模型DCA

圖7 內(nèi)部驗證超重及肥胖兒童青少年HUA風(fēng)險預(yù)測模型CIC

3 討 論

肥胖是世界衛(wèi)生組織確定的十大慢性疾病之一,兒童青少年超重及肥胖所引發(fā)的高血壓、糖尿病、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、呼吸道疾病、骨關(guān)節(jié)炎等一系列慢性非傳染性疾病危險性正在逐漸增加,肥胖已成為嚴(yán)重危害全世界居民健康的公共衛(wèi)生問題。尿酸是人類嘌呤代謝的終產(chǎn)物,近年來,成人HUA已受到廣泛重視,但臨床對于兒童及青少年HUA的認(rèn)識仍不足。本研究結(jié)果顯示,6～17歲超重及肥胖兒童青少年HUA患病率為30.35%,提示超重及肥胖兒童青少年HUA已成為比較突出的健康問題,應(yīng)該引起社會的高度重視。

本研究中,男性超重及肥胖兒童青少年的HUA患病風(fēng)險明顯高于女性,這與國內(nèi)外既往研究結(jié)果一致[8-10],其原因可能是女性體內(nèi)雌激素可以增強身體代謝,增加腎臟對尿酸的排泄,降低循環(huán)水平[3,11-12]。本研究中,超重及肥胖青少年HUA患病率高于兒童,其原因可能是隨著青春期肌肉質(zhì)量的增加,可能會導(dǎo)致三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)消耗增加,ATP代謝增加會誘導(dǎo)肌肉中的嘌呤釋放,從而導(dǎo)致尿酸水平升高[13]。因此,更應(yīng)加強青少年高風(fēng)險人群的尿酸水平監(jiān)測,早期進(jìn)行干預(yù)。

本研究結(jié)果顯示,TG水平升高是超重及肥胖兒童青少年HUA發(fā)生的危險因素,這與既往研究結(jié)果相一致[11,14],其機制可能是肥胖脂肪組織過度積累導(dǎo)致脂肪細(xì)胞因子的失調(diào)和炎癥細(xì)胞因子的釋放,增加了尿酸的產(chǎn)生[15-16]。也有證據(jù)表明,肥胖與脂肪組織中的脂解功能上調(diào)有關(guān),脂解也可能增加肥胖脂肪組織中尿酸的產(chǎn)生,導(dǎo)致SUA水平升高,同時增加內(nèi)臟脂肪的積累[17-19]。本研究中還發(fā)現(xiàn)SCr水平升高是超重肥胖兒童青少年HUA發(fā)生的危險因素,既往研究亦證實SUA與SCr相互影響[20],SUA可能是腎損傷的強促進(jìn)劑,在疾病早期階段可檢測到其不利作用。因此,超重及肥胖兒童青少年應(yīng)盡早知曉和控制SUA水平,這對于防治慢性腎臟疾病有重要意義。本研究中血鈣水平升高亦是HUA發(fā)病的危險因素,但血鈣對HUA的風(fēng)險預(yù)測在既往研究中尚無報道。

本研究經(jīng)logistic回歸分析,最終將性別、年齡、血鈣、TG、SCr納入列線圖模型,模型風(fēng)險評估總分為140分,評分>92.5分時患病風(fēng)險高達(dá)99%。列線圖可賦予風(fēng)險因素定量的評估分?jǐn)?shù),為超重及肥胖兒童青少年這一特定人群提供HUA評估的風(fēng)險量表。本研究建立的肥胖超重兒童青少年HUA患病風(fēng)險列線圖模型ROC曲線的AUC為0.840(95%CI：0.801～0.880),C-index指數(shù)為0.840,表明模型具有良好的區(qū)分度,提示模型的預(yù)測能力較強,預(yù)測準(zhǔn)確度較高。DCA橫坐標(biāo)表示患病風(fēng)險概率(閾值概率),縱坐標(biāo)表示列線圖模型在疾病診斷為陽性和陰性之間的利減去弊關(guān)系(即預(yù)測模型診斷的凈收益),當(dāng)閾值概率達(dá)到閾值,則界定為陽性。本研究模型高風(fēng)險閾值為0.1～0.8,凈收益率>0,表明列線圖模型具有一定的臨床實用性。CIC顯示紅色曲線以下,在每個閾值概率下,被列線圖模型劃分為陽性(高風(fēng)險)的例數(shù);藍(lán)色曲線為每個閾值概率下“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷為陽性的例數(shù),表明列線圖模型有一定的臨床影響價值[21-22]。

綜上所述,本研究采用列線圖模型對6～17歲超重及肥胖兒童青少年HUA發(fā)病風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測,同時運用ROC曲線、DCA、CIC對模型進(jìn)行驗證。采用列線圖模型可盡早識別高危人群,提前干預(yù),以減少HUA的發(fā)生、發(fā)展,具有重要的臨床意義及社會價值。