低氧條件下HIF-1α對骨生理中成骨和破骨的影響

范智博，魏綿興，李勝鴻 綜述 徐曉梅 審校

1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院正畸科（瀘州646000）；2.四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院唇腭裂外科（成都 610041）

【關(guān)鍵字】低氧；缺氧誘導(dǎo)因子-1α；成骨；破骨

諸多研究表明缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）在機體中扮演著重要角色，除了參與了糖代謝[1]、腫瘤的發(fā)展[2]、免疫反應(yīng)[3]等，還與成骨和破骨有著密切的聯(lián)系[4]。正常生理狀態(tài)下成骨與破骨事件一直處于動態(tài)平衡的狀態(tài)，但當(dāng)機體環(huán)境發(fā)生變化或者受外部刺激的影響而使其中一方呈現(xiàn)優(yōu)勢時，便會導(dǎo)致骨質(zhì)的增生或者吸收。這種不對等的狀態(tài)在骨的發(fā)育、骨折的愈合、正畸牙的移動（圖1）以及腫瘤的轉(zhuǎn)移中均有體現(xiàn)，且在這些事件中均可觀察到低氧條件存在的蹤跡。而作為低氧標(biāo)志物的HIF-1α也被證明在這些成骨及破骨過程中發(fā)揮著重要的作用。本文將從HIF-1α 的角度出發(fā)，分析低氧條件下HIF-1α對骨生理中成骨和破骨的影響。

圖1 骨發(fā)育、骨折愈合以及正畸牙移動中的低氧區(qū)域Figure 1 Hypoxic areas in bone development,fracture healing,and orthodontic tooth movement

1 不同氧濃度與低氧時間下HIF-1α的特性

研究表明，HIF 家族主要包括了3 個亞型：HIF-1、HIF-2和HIF-3[5]。它們是由β亞基和氧敏感α亞基組成的異源二聚體轉(zhuǎn)錄因子[6]。HIF-1 是目前HIF 家族中研究較多的因子，其α 亞基中包含一個基本的DNA結(jié)合域(C-TAD)和一個保守的NH2端結(jié)構(gòu)域(N-TAD)。而在HIF-1 α亞基上的N-TAD區(qū)域還含有一個氧依賴結(jié)構(gòu)域（oxygen-dependent degradation,ODD），它是位于PAS（Per ARNT Sim）結(jié)構(gòu)域羧基末端的200 個氨基酸(人類HIF-1α 蛋白的826 個氨基酸中400～600 個殘基)的功能域，并介導(dǎo)了HIF-1α 蛋白降解的O2依賴降解途徑[7-8]。由于HIF-1α 結(jié)構(gòu)的特點導(dǎo)致HIF-1α在不同的氧濃度下會展現(xiàn)出不同的特性。

1.1 不同氧濃度下HIF-1α的特性

當(dāng)細(xì)胞處于常氧狀態(tài)時HIF-1α?xí)到猓@一特性也使得HIF-1α 成為了低氧的標(biāo)志物。在常氧狀態(tài)下HIF-1α主要是通過C-TAD的羥基化及ODD的乙酰化和羥基化而進一步誘導(dǎo)其活性的降低甚至降解。在常氧狀態(tài)時，HIF-1α C-TAD內(nèi)的一個保守的天冬酰胺殘基會在缺氧誘導(dǎo)因子-1 抑制因子（factor inhibiting HIF-1,FIH-1）和氧的共同作用下發(fā)生羥基化，導(dǎo)致CTAD 活性降低從而影響HIF-1α α 亞基的活性。而由于HIF-1α 的C-TAD 比HIF-2α 對FIH-1 的抵抗力更低[9]，這使得HIF-1α 相較于其他亞型在常氧狀態(tài)下的活性更容易受到影響。除此之外，在常氧條件下HIF-1α 的ODD 中的脯氨酸殘基在脯氨酸羥化酶（pyruvatedehydrogenase,PHD）的作用下還會被選擇性地羥化，并且其多肽段內(nèi)賴氨酸還會發(fā)生乙酰化。而羥化和乙酰化后的HIF-1α 會以Fe3+、O2、α-酮戊二酸和抗壞血酸等作為底物[10-11]，使腫瘤抑制蛋白(von-Hippel-Lindau tumor suppressor protein,pVHL)能夠結(jié)合α 亞基上的ODD。而VHL 作為E3 泛素連接酶復(fù)合體的底物識別成分[12]，會通過與延伸蛋白C結(jié)合，再進一步與E3泛素連接酶的延伸蛋白B、結(jié)構(gòu)蛋白CUL2（cullin 2 polypeptide）及亞基RBX1（Ring-box protein 1）結(jié)合進而誘導(dǎo)HIF-1α 發(fā)生泛素化并使HIF-1α 通過泛素-蛋白酶體(26S)途徑被26S蛋白酶體降解[8,13]。正由于在常氧狀態(tài)時存在著這種降解途徑，故HIF-1α在常氧的狀態(tài)下降解非常迅速，其半衰期只有5 min[10]（圖2A）。

圖2 HIF-1α在不同氧濃度下的狀態(tài)Figure 2 HIF-1α state at different oxygen concentrations

而在中度低氧時由于HIF-1α 在細(xì)胞內(nèi)的降解減少，使HIF-1α 在細(xì)胞內(nèi)能穩(wěn)定存在，其還可以通過與下游基因的HRE（hypoxia response element）區(qū)域結(jié)合而進一步發(fā)揮調(diào)控作用。中度低氧時HIF-1α 的降解減少主要是因為N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶(N-acetyltransferase2,NAT2)的表達(dá)減少，從而使HIF-1α 的乙酰化減少。此外，磷酸化后的HIF-1α 還會通過與HIF-1β 結(jié)合從而轉(zhuǎn)位至胞核內(nèi)再與CREB（cAMP-response element binding protein）結(jié)合蛋白(CBP)/p300 相互作用，從而形成有活性的HIF。而HIF-1α 只在核內(nèi)表達(dá)也證實了HIF-1α 存在著核內(nèi)轉(zhuǎn)位這一特點[14]。與此同時HIF-1β還會促進HIF-1α的磷酸化[6-7]。有活性的HIF-1生成后即會與靶基因上的特定區(qū)域結(jié)合從而發(fā)揮作用，這個特定的區(qū)域被稱為缺氧響應(yīng)元件(hypoxia response elements,HRE)[15-16]。常見的與骨生理有關(guān)的靶基因包括了葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（glucose transporter-1,GLUT-1）、骨保護素（osteoclastogenesis inhibitory factor,OPG）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)等[5]。

研究表明靶基因的HRE 區(qū)域通常為增強子，當(dāng)HIF-1α 與靶基因的HRE 區(qū)域結(jié)合后可以通過順式相互作用調(diào)控其相鄰的啟動子的表達(dá)[17]，且在靶基因的HIF-1α 結(jié)合區(qū)域與靶基因啟動子之間還存在長期相互作用（圖2B）[18]。在這種中度低氧條件下HIF-1α 通過與靶基因HRE 區(qū)域結(jié)合的調(diào)控方式參與了機體的多種生理活動，如在椎間盤內(nèi)、組織損傷處及腫瘤內(nèi)部均存在缺氧區(qū)域，而HIF-1α參與了椎間盤內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持[19]、組織損傷的修復(fù)[20]及腫瘤的發(fā)展[21]。

當(dāng)細(xì)胞處于重度低氧時HIF-1α 對下游基因的調(diào)控作用便會被抑制。這主要是因為重度低氧的狀態(tài)會使HIF-1α去磷酸化并使p53穩(wěn)定，從而誘導(dǎo)Bcl2相關(guān)蛋白X（BCL-2-associated X protein，Bax）介導(dǎo)的細(xì)胞色素c 從線粒體釋放并進一步激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(cystine-containing aspirate-specific proteases，caspases），而被激活的caspases 便會引起HIF-1β的裂解，且其還可以促進HIF-1α 的去磷酸化（圖2C）[7]。HIF-1β 的裂解會導(dǎo)致有活性的HIF-1 的產(chǎn)生被抑制從而間接抑制了HIF-1α 對其它基因的調(diào)控作用。

1.2 不同低氧時間下HIF-1α的特性

除了低氧濃度外，低氧時間也影響著HIF-1α的特性。從缺氧的持續(xù)時間上來說，在急性缺氧時HIF-1α?xí)弑磉_(dá)。但當(dāng)細(xì)胞處于長期的低氧狀態(tài)時HIF會發(fā)生亞型轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)HIF-1α 表達(dá)降低而HIF-2α、HIF-3α 的表達(dá)增高[5]，故在適應(yīng)高海拔環(huán)境時HIF-2α發(fā)揮著更重要的作用[6]。MARCIN 等認(rèn)為出現(xiàn)這樣的亞型轉(zhuǎn)化，一方面可能是由于在持續(xù)性低氧條件下T細(xì)胞識別的鱗狀細(xì)胞癌抗原1(squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells，SART1)及熱休克蛋白70/熱休克蛋白70 羧基端相互作用蛋白（heat shock protein70/carboxyl terminus of the hsc70-interacting protein，Hsp70/CHIP）會選擇性作用于HIF-1α 從而使其降解。且HIF-1 到HIF-2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程還會通過促進RACK1 的表達(dá)從而促進HIF-1α 的PHD/VHL 非依賴性蛋白酶體降解；另一方面，他們認(rèn)為非編碼RNA中的microRNA（miR-429、miR-155 和miR-200b）在此種亞型的轉(zhuǎn)化過程中也發(fā)揮了重要的調(diào)控作用[22]。除microRNA 外，反義的非編碼RNA 如HIF1A-AS1 也被證實了參與這個過程[23]。細(xì)胞內(nèi)的調(diào)節(jié)是一個復(fù)雜的過程，由多種因素共同參與完成，但以上的研究都只單獨談?wù)摿艘环N因素對HIF-1α的影響，故目前相關(guān)機制研究還未完全將這種亞型轉(zhuǎn)化的機制闡明，需要更進一步研究。

2 低氧狀態(tài)下HIF-1α參與成骨事件

2.1 低氧下HIF-1α促進成骨反應(yīng)的調(diào)控機制

HIF-1α 一方面可以通過促進成骨相關(guān)因子的表達(dá)從而直接促進成骨，另一方面還可以通過促進糖酵解以及血管的形成[24]從而間接促進成骨反應(yīng)。在體外實驗中，學(xué)者們通過研究HIF-1α和VHL的表達(dá)對小鼠模型骨量的影響，發(fā)現(xiàn)HIF-1α 缺失會導(dǎo)致骨量減少，而當(dāng)VHL 缺失或者PHD1、PHD2 和PHD3 等引起HIF分解的因子聯(lián)合缺失時都會導(dǎo)致骨量的增加[25]，這說明HIF-1α 對于骨生成有著重要的作用。這是因為在低氧時被激活的HIF-1 會與成骨相關(guān)基因VEGF、OPG、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（Runt-related transcription factor 2，Runx2）及Ⅰ型膠原蛋白(collagen type Ⅰ，Col1aⅠ)等的HRE區(qū)域結(jié)合從而促進這些成骨因子的表達(dá)。KOVáCS等進一步的研究發(fā)現(xiàn)成骨相關(guān)因子OPG還能抑制破骨細(xì)胞的生成[26]。除此之外，HIF-1還可以促進糖酵解相關(guān)基因的表達(dá)，使細(xì)胞在低氧下仍能維持成骨所需的能量從而間接促進骨的形成[27-28]（圖3）。HIF-1α 還可以通過影響成血管過程進而參與骨的發(fā)育以及骨再生過程[24]。

圖3 低氧下HIF-1α對成骨與破骨細(xì)胞及糖酵解的調(diào)控Figure 3 HIF-1α regulates osteoblasts，osteoclast and glycolysis under hypoxia

2.2 HIF-1α參與的成骨相關(guān)事件

2.2.1 HIF-1α通過促進成骨參與骨的發(fā)育 由于VEGF、OPG 及Col-1 等成骨相關(guān)因子均存在HRE 區(qū)域，故在適宜的低氧條件下機體能通過促進HIF-1α 與下游因子的HRE 區(qū)域結(jié)合進而刺激骨及血管的形成，這對早期骨的形成有著重要的意義。骨形成的早期，胎兒生長板及胎芽的間充質(zhì)細(xì)胞聚集區(qū)域處于缺氧的狀態(tài)，在此區(qū)域HIF-1α表達(dá)增高并生成大量有活性的HIF-1，隨即與VEGF、Runx2 及Col-1 的HRE 區(qū)域結(jié)合并促進其表達(dá)，通過此種方式HIF-1α可促進骨的形成。研究表明若細(xì)胞HIF-1α 缺失將會使間充質(zhì)細(xì)胞的成軟骨分化和軟骨細(xì)胞的最終分化時間延長[29-30]，這可能與依賴HIF-1α 的關(guān)鍵軟骨轉(zhuǎn)錄因子SOX9（SRYrelated high mobility group-box gene9）的調(diào)控有關(guān)。HIF-1α除了促進軟骨的分化外，對于維持軟骨細(xì)胞的存活也有著重要的意義，若HIF-1α受抑制將導(dǎo)致該區(qū)域細(xì)胞的死亡[29]。除此之外，HIF-1α還可以通過促進糖酵解，增加氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的輸送從而維持軟骨細(xì)胞的活性[31-32]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)HIF-1 還可以通過調(diào)控H型血管的形成從而影響骨發(fā)育的過程[33]。當(dāng)然過高水平的HIF-1α 也會對骨骼的發(fā)育產(chǎn)生不良的影響，會引起骨代謝失調(diào)從而限制軟骨細(xì)胞增殖和縱向骨生長導(dǎo)致骨骼發(fā)育不良[34]。

在骨發(fā)育不斷成熟的過程中，骨髓腔和骨骺生長板的骨內(nèi)膜區(qū)也都存在著缺氧的區(qū)域，機體可通過HIF-1α 調(diào)控這些區(qū)域的軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的功能從而影響骨的進一步發(fā)育[35]。

在骨發(fā)育成熟后，HIF-1α依然發(fā)揮著對骨功能的調(diào)節(jié)作用。HIF-1α 可以通過促進局部分泌骨生理的調(diào)控因子血清骨硬化蛋白(sclerostin)、VEGF、OPG 和EPO 等從而間接影響骨髓內(nèi)皮細(xì)胞、破骨細(xì)胞和造血細(xì)胞的功能。通過此種方式HIF-1α 實現(xiàn)了在骨發(fā)育成熟后對骨生理的調(diào)控作用[36]。

2.2.2 HIF-1α 通過促進成骨參與骨折愈合 HIF-1α在骨折愈合中也發(fā)揮著重要的作用。當(dāng)骨折發(fā)生時，骨折處的血管破裂會造成局部的缺氧，會使成骨細(xì)胞的氧氣攝入不足，導(dǎo)致HIF-1α表達(dá)增高進而誘導(dǎo)骨的生成[37]。為探究HIF-1α在骨折愈合過程中作用，學(xué)者們通過人為制造SD大鼠脛骨的骨折，再通過腹腔注入CoCl2使骨折部位HIF-1α 水平增加，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨折部位的Runx2等成骨標(biāo)志物表達(dá)與HIF-1α的表達(dá)一致，且骨折部位的X線片提示，HIF-1α增高組脛骨骨折的愈合速度較對照組明顯增快[38-39]。

2.2.3 HIF-1α 通過促進成骨參與成牙槽骨 HIF-1α除了能促進脛骨的成骨外，在促進成牙槽骨方面也有著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)低氧培養(yǎng)牙周膜干細(xì)胞（periodontal ligament stem cells，PDLSCs）或者利用CoCl2建立PDLSCs 低氧模型后，在前6 h ALP、Runx2 等成骨標(biāo)志物表達(dá)水平逐漸升高，之后其表達(dá)水平逐漸降低，這提示處于低氧最初時間可以刺激PDLSCs 的成骨分化能力。在這其中HIF-1α與PDLSCs的成骨標(biāo)志物表達(dá)趨勢一致。且當(dāng)抑制了HIF-1α 表達(dá)后，PDLSCs 的成骨能力也出現(xiàn)明顯的下降趨勢[23,40]。由此可見低氧環(huán)境中HIF-1α可促進PDLSCs中的成骨分化。

綜上所述，HIF-1α在骨的發(fā)育、骨折的愈合、促進成牙槽骨等多方面發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

3 低氧狀態(tài)下HIF-1α參與破骨事件

低氧狀態(tài)所產(chǎn)生的HIF-1α 不僅能刺激成骨還能刺激破骨事件的發(fā)生，且兩個事件調(diào)控的機制具有諸多共通點。

3.1 低氧狀態(tài)下HIF-1α促進破骨反應(yīng)的調(diào)控機制

HIF-1α 對于破骨細(xì)胞的存活及激活均有著重要的意義。骨表面結(jié)構(gòu)較為致密，此處氧含量較低，而這也正是破骨細(xì)胞的棲息之地，在該處破骨細(xì)胞中也能檢測到了HIF-1α 的表達(dá)[41]。且研究發(fā)現(xiàn)在低氧條件下破骨事件會活躍發(fā)生，這是由于HIF-1α一方面可以通過與促破骨細(xì)胞因子直接結(jié)合而促進破骨，另一方面還可以通過促進糖酵解導(dǎo)致微環(huán)境的酸化從而間接促進破骨的發(fā)生。在低氧環(huán)境下，細(xì)胞為適應(yīng)環(huán)境的變化會增加其糖酵解能力[42]，低氧環(huán)境中糖酵解的增強不僅對成骨細(xì)胞能量代謝的維持有著重要意義，并且其對破骨細(xì)胞的激活及低氧環(huán)境中能量的提供也起著重要的作用。低氧環(huán)境下在破骨細(xì)胞中被激活的HIF-1會增加GLUT等大量糖酵解基因的表達(dá)，從而刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運體和糖酵解酶的增加。除此之外，被激活的HIF-1 還可以通過調(diào)控磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）從而增加糖酵解途徑通量[43-44]。通過這些途徑，細(xì)胞即使處在缺氧條件下也能產(chǎn)生足夠的ATP 及ROS 維持骨的吸收[45-46]。眾所周知，細(xì)胞代謝的方式主要是通過氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）或者糖酵解來實現(xiàn)的，一般來說生物體內(nèi)95%的ATP 來自于OXPHOS，但在低氧的條件下由于氧供給不足導(dǎo)致細(xì)胞代謝會以糖酵解為主[47]，故微環(huán)境中代謝的酸性物質(zhì)會不斷累積，且隨著時間的延長會引起酸中毒，而酸中毒又可以進一步刺激促破骨細(xì)胞因子（RANKL、VEGF、IGF-2和GDF-15）及OPG的生成從而促進破骨細(xì)胞的形成，且RANKL、VEGF等促破骨細(xì)胞因子同時也受HIF-1α的調(diào)控[33,48]（圖3）。

此外，除上述兩種主要機制外，低氧環(huán)境下HIF-1α還可以通過激活自噬進而調(diào)控破骨反應(yīng)[49]。一方面HIF-1α 可以通過誘導(dǎo)B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因/腺病毒E1819KD 相互作用蛋白3(Bcl-2/adenovims E1819KD interacting protein3,BNIP3)的產(chǎn)生從而使自噬相關(guān)蛋白Beclin-1 從Bcl-2 中釋放出來從而直接引發(fā)自噬[49]。另一方面HIF-1α 還可以通過促進糖酵解過程誘導(dǎo)酸性代謝產(chǎn)物的累積使局部PH 下降從而間接促進自噬的表達(dá)，雖然PH降低引發(fā)的自噬對成骨細(xì)胞呈現(xiàn)出一定的保護作用，但當(dāng)局部PH 低于6.0時，最終還是會觸發(fā)成骨細(xì)胞凋亡[50]。除此之外，低氧誘導(dǎo)的自噬還會抑制細(xì)胞成骨分化[34]（圖3），這表明在低氧環(huán)境下自噬雖然對成骨細(xì)胞存活有著重要意義但也會抑制成骨。雖然在低氧環(huán)境中HIF-1α可以促進自噬的表達(dá)，但當(dāng)隨著微環(huán)境中的酸性產(chǎn)物堆積過多導(dǎo)致PH值過低時，HIF-1α 更多的是以促進成骨細(xì)胞的凋亡進而增加骨吸收的發(fā)生為主。

低氧狀態(tài)下除了HIF-1α 對破骨的直接調(diào)控外，HIF-1α 依賴的調(diào)控因子也影響著破骨的發(fā)生，如與HIF分解有關(guān)的重要因子PDH2和作為HIF-1α拮抗劑的雌激素缺乏時都會引起HIF-1α 蛋白在破骨細(xì)胞中積累，從而導(dǎo)致破骨細(xì)胞活化和骨丟失[51-52]。

3.2 HIF-1α參與的破骨相關(guān)臨床事件

3.2.1 HIF-1α通過促進破骨參與骨腫瘤的轉(zhuǎn)移 HIF-1 信號通路對破骨細(xì)胞的刺激對骨腫瘤中的轉(zhuǎn)移有著不可或缺的作用。當(dāng)腫瘤體積不斷增大，而營養(yǎng)物質(zhì)及氧氣供給又出現(xiàn)不足時，腫瘤內(nèi)部會出現(xiàn)缺血缺氧的情況。這種低氧條件會刺激HIF-1α 的產(chǎn)生并激活HIF-1，被激活的HIF-1會促進破骨細(xì)胞的形成[53]并通過調(diào)控VEGF 促進腫瘤內(nèi)血管的形成從而進一步促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。低氧條件下HIF-1α 會通過調(diào)控糖酵解相關(guān)基因從而增加糖酵解量，導(dǎo)致乳酸大量產(chǎn)生，在腫瘤微環(huán)境中也是如此，在腫瘤細(xì)胞中隨著乳酸陰離子及氫離子移到細(xì)胞外，會引起腫瘤微環(huán)境（tumor micro-environment，TME）的酸化。研究表明這種酸化的微環(huán)境將會促進腫瘤的轉(zhuǎn)移，而乳酸的存在也可以通過抑制PDH從而更進一步的穩(wěn)定HIF-1α的存在[54]。SCOTT 等認(rèn)為抑制HIF 的降解在破骨過程中尤為重要[55]。因此科學(xué)家們也旨在通過研發(fā)抑制HIF-1α 生成的藥物從而抑制腫瘤的進展，目前已有相關(guān)藥物得到了臨床印證如二硫代哌嗪、反義寡核苷酸EZN-2968等[56]。

3.2.2 HIF-1α 通過促進破骨參與正畸牙的移動HIF-1α 在正畸牙移動過程中的壓力側(cè)牙槽骨骨吸收過程中也發(fā)揮著重要的作用。在正畸力作用下，受到壓力的一側(cè)會出現(xiàn)缺血缺氧的情況，隨之發(fā)生骨的吸收及改建。研究表明在正畸力的作用下氧張力降低側(cè)會導(dǎo)致局部HIF-1α 的表達(dá)增加[57]。在牙周膜干細(xì)胞的相關(guān)實驗中也證實了持續(xù)性壓應(yīng)力作用下HIF-1α可以穩(wěn)定存在[58],且RANKL 與VEGF 作為其下游調(diào)控因子，表達(dá)也會增加。這也進一步刺激了破骨細(xì)胞的形成進而引發(fā)壓力側(cè)的骨吸收[59-60]。作為HIF-1 拮抗劑的雌激素也側(cè)面證實了HIF-1α 在正畸牙的移動過程中發(fā)揮的調(diào)控作用，研究表明雌激素水平與牙移動速度成反比[61]，而降低的雌激素主要通過減輕對HIF-1的抑制作用從而導(dǎo)致骨吸收增加。

4 小結(jié)與啟示

在骨微環(huán)境中，骨生理是由破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞共同調(diào)控所決定，而低氧刺激下的骨轉(zhuǎn)化過程中HIF-1α發(fā)揮著重要的作用。它一方面可以通過調(diào)控成骨及糖酵解相關(guān)基因參與骨的發(fā)育、形成以及骨折的修復(fù)等成骨現(xiàn)象；另一方面還可以通過調(diào)控破骨及糖酵解相關(guān)基因從而參與正畸牙移動及腫瘤的轉(zhuǎn)移中的破骨現(xiàn)象。研究表明低氧環(huán)境中糖酵解代謝對破骨細(xì)胞激活尤為重要[62-63]，隨著低氧時間的延長會引起酸的不斷堆積，從而更有力地刺激破骨。而對于低氧狀態(tài)會產(chǎn)生成骨或破骨哪種現(xiàn)象，可能是由低氧的程度和持續(xù)的時間所共同決定的[64-65]。

作為低氧下的關(guān)鍵調(diào)控因子的HIF-1α 在不同氧濃度以及持續(xù)時間下也展現(xiàn)出不同的特性，那么能否合理利用這一特性通過對調(diào)控低氧濃度以及時間進而使HIF-1α對成骨的作用發(fā)揮到極致，這是一個值得思考的問題。在心血管研究方面，已將這種交替低氧的模式應(yīng)用于低氧治療心血管疾病[66]。而這種模式在骨缺損方面的調(diào)控卻還缺乏證據(jù)，這是未來可以深入探究的方向。除此之外，在機制方面，持續(xù)性低氧的狀態(tài)下HIF-1α 的表達(dá)會出現(xiàn)先升高后降低的趨勢，而HIF-2α 會逐漸增加，對于HIF 出現(xiàn)的這一亞型變化的相關(guān)研究也還較少，這也是未來值得我們?nèi)ヌ剿鱄IF相關(guān)調(diào)控機制的新方向。