口服抗凝治療增加易栓癥患者異常子宮出血的發(fā)生風險：一項單中心回顧性研究

張文靜，朱鐵楠，李魁星

1中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院研究生院，北京 100730 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院 2護理部 3血液內(nèi)科，北京 100730

易栓癥是一組因各種遺傳性或獲得性原因?qū)е卵撼矢吣隣顟B(tài)而發(fā)生血栓形成或栓塞的疾病，而抗凝是預(yù)防和治療此類患者發(fā)生血栓栓塞事件的主要措施，且多數(shù)患者需長期甚至終生接受抗凝治療[1-2]。維生素K拮抗劑華法林是傳統(tǒng)口服抗凝劑的代表，近年來包括Xa因子抑制劑利伐沙班在內(nèi)的直接凝血因子抑制劑應(yīng)用日趨廣泛。與傳統(tǒng)口服抗凝劑相比，新型口服抗凝劑具有可固定劑量給藥、無需常規(guī)實驗室監(jiān)測、藥物相互作用少等諸多優(yōu)勢[3]。既往多項Ⅲ期臨床試驗研究結(jié)果顯示，新型口服抗凝劑相關(guān)大出血(包括顱內(nèi)出血)的發(fā)生風險低于華法林[4-6]。但近年來，新型口服抗凝劑的臨床相關(guān)非主要出血事件日益受到關(guān)注。多項研究顯示，接受抗凝治療的女性靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)患者異常子宮出血(abnormal uterine bleeding，AUB)的發(fā)生風險增加，而利伐沙班等新型口服抗凝劑對AUB發(fā)生風險的影響更為明顯[7-13]。AUB不僅增加女性VTE患者AUB相關(guān)醫(yī)療干預(yù)的發(fā)生風險，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，且降低患者抗凝治療的依從性，進而增加VTE的復(fù)發(fā)風險[7-8，10-13]。易栓癥患者與其他VTE患者的不同之處在于其血液呈持續(xù)性高凝狀態(tài)，該因素是否降低抗凝治療期間AUB的發(fā)生風險目前仍不明確。

本研究通過對北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科出凝血疾病門診長期接受華法林或利伐沙班抗凝治療的易栓癥患者進行研究，以期明確口服抗凝治療對女性易栓癥患者AUB發(fā)生率的影響，并探討不同抗凝治療藥物之間的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性隊列研究。選取2013年1月—2023年5月于北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科出凝血疾病門診就診的患者為研究對象。納入標準：(1)明確診斷為遺傳性或獲得性易栓癥或無明確誘因的特發(fā)性VTE；(2)年齡14～50歲的未絕經(jīng)育齡期女性(抗凝治療期間)；(3)既往或正在使用利伐沙班或華法林治療且連續(xù)用藥時間超過3個月。排除標準：(1)使用華法林或利伐沙班之外的其他抗凝劑；(2)同時使用抗血小板藥物；(3)接受抗凝治療前6個月內(nèi)使用口服避孕藥或雌激素替代治療；(4)合并血小板減少或其他出血性疾病；(5)合并嚴重心理及精神疾病不能配合完成調(diào)查的患者。

本研究已通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會審批(審批號：K23C3197)。

1.2 研究方法

研究人員于2023年1—5月向研究對象發(fā)放自行設(shè)計的調(diào)查問卷，調(diào)查前向研究對象解釋調(diào)查目的及內(nèi)容，取得其知情同意。具體調(diào)查內(nèi)容包括患者一般資料、疾病相關(guān)資料、抗凝治療方案、用藥前后AUB的發(fā)生情況、月經(jīng)失血評分(pictorial blood loss assessment chart，PBAC)、AUB對患者的影響及其處理方式。其中，患者疾病相關(guān)資料、抗凝治療方案、AUB對患者的影響及其處理方式通過查詢醫(yī)院電子病歷獲取相關(guān)資料，并與患者提供的調(diào)查資料進行對照，若存在沖突，再次向患者核實。

1.3 觀察指標

1.3.1 患者一般臨床資料

年齡、身高、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、易栓癥類型、抗凝藥物、華法林治療窗內(nèi)時間(time in therapeutic range，TTR)、用藥時長、VTE事件類型、是否生育、有無婦科原發(fā)病、是否規(guī)律性生活等。

1.3.2 AUB發(fā)生情況

采用中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會婦科內(nèi)分泌學組發(fā)布的《異常子宮出血的診斷與治療指南》作為本研究中AUB的判斷標準，包括月經(jīng)頻發(fā)、月經(jīng)稀發(fā)、不規(guī)律月經(jīng)、閉經(jīng)、經(jīng)期延長、經(jīng)期過短、月經(jīng)過多、月經(jīng)過少[14]。

1.3.3 PBAC評分

對正在服用利伐沙班或華法林的患者采用PBAC評分，根據(jù)患者月經(jīng)期間衛(wèi)生巾的血染面積及數(shù)量、血塊大小及數(shù)量計算當月月經(jīng)量。評分標準：輕度(1分)，即血染面積≤整個衛(wèi)生巾面積的1/3；中度(5分)，即血染面積占整個衛(wèi)生巾面積的1/3～3/5；重度(20分)，即血染面積基本為整個衛(wèi)生巾。血塊<1元硬幣計1分，≥1元硬幣計5分。總分≥100分提示患者月經(jīng)過多[15]。

1.3.4 AUB的影響及其處理方式

結(jié)合患者自我報告及醫(yī)院電子病歷資料，統(tǒng)計應(yīng)用抗凝劑期間發(fā)生AUB給患者帶來的影響及其處理方式，包括是否因AUB而發(fā)生貧血、影響正常生活、頻繁更換衛(wèi)生巾(<2 h)及醫(yī)院就診，經(jīng)期是否暫停服用抗凝劑、減少抗凝劑用量、口服鐵劑、使用宮內(nèi)節(jié)育器、止血藥/止血劑、手術(shù)治療等。

1.4 樣本量估算

結(jié)合既往研究及臨床觀察，假設(shè)用藥前易栓癥患者AUB的總發(fā)生率為22%，用藥后AUB的總發(fā)生率為50%，在檢驗水準α為0.05、檢驗效能(1-β)為90%的條件下，經(jīng)計算所需最低樣本量為93例。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用 SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，應(yīng)用GraphPad Prism 9.0軟件繪圖。計數(shù)資料以頻數(shù)(百分數(shù))表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法；年齡、BMI等符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，PBAC非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用廣義估計方程分析患者用藥前后的AUB差異，將用藥前后劃分為二分類變量進行分析，連接函數(shù)采用logit函數(shù)，應(yīng)用非結(jié)構(gòu)化工作相關(guān)矩陣，分別對AUB、月經(jīng)過多、經(jīng)期延長建模分析；采用卡方檢驗或Fisher精確概率法分析用藥后發(fā)生AUB對兩組患者的影響及其處理方式是否存在差異。取雙側(cè)檢驗，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料

共118例患者符合入組標準，對其開展問卷調(diào)查，回收有效問卷106份，有效回收率為89.83 %。106例患者的平均年齡為(37.87±7.44)歲，其中遺傳性抗凝蛋白缺陷癥39例，獲得性易栓性疾病41例，特發(fā)性VTE 26例。下肢/上肢深靜脈血栓64例，顱內(nèi)靜脈血栓18例，腹腔靜脈血栓72例，肺栓塞22例，頸靜脈血栓2例。華法林治療組43例，中位TTR為57.8(50.0～75.6)%；利伐沙班治療組63例，中位給藥劑量為20.0(10.0～20.0)mg/d，中位用藥時長14.5(6.0～36.0)個月。8例患者在抗凝治療前合并貧血，52例患者仍在進行持續(xù)抗凝治療(華法林18例，利伐沙班34例)，詳見表1。

表1 106例易栓癥患者一般臨床資料Tab.1 Clinical information of 106 patients with thrombophilia

2.2 用藥前后AUB的發(fā)生情況

用藥后AUB總發(fā)生率為56.6%(60/106)，較用藥前(26.4%)顯著升高(OR=3.6，95% CI：2.3～5.7，P<0.001)。其中，在用藥前無AUB的女性患者中，用藥后新發(fā)AUB 34例。月經(jīng)過多(OR=15.5，95% CI：6.8～34.9，P<0.001)和經(jīng)期延長(OR=5.6，95% CI：2.1～14.7，P<0.001)是用藥后AUB的主要表現(xiàn)，其發(fā)生率分別為48.1%(51/106)和21.7%(23/106)，與用藥前相比差異均具有顯著統(tǒng)計學意義(圖1)。采用PBAC測量正在接受華法林或利伐沙班抗凝治療的52例患者當月月經(jīng)失血血量，PBAC中位數(shù)為105.0(66.0，201.3)分，PBAC≥100分的患者占比53.8%(28/52)。

圖1 易栓癥患者用藥前后AUB發(fā)生情況(n=106)Fig.1 The occurrence of abnormal uterine bleeding in patients with thrombophilia before and after medication(n=106) AUB(abnormal uterine bleeding)：異常子宮出血

2.3 月經(jīng)過多和經(jīng)期延長產(chǎn)生的不良后果及其干預(yù)方式

對用藥后出現(xiàn)月經(jīng)過多和/或經(jīng)期延長的54例患者進行分析，其產(chǎn)生的不良后果為貧血、日常生活不便、頻繁更換衛(wèi)生巾(<2 h)及醫(yī)院就診，上述事件的發(fā)生率分別為55.6%、44.4%、72.2%和42.6%。39例患者因月經(jīng)過多和經(jīng)期延長需進行醫(yī)療干預(yù)，包括暫停服用抗凝藥(37.0%)、補充鐵劑治療(29.6%)及減少抗凝藥劑量(25.9%)等。將上述月經(jīng)過多或經(jīng)期延長帶來的不良后果及其處理方式按照抗凝藥物類型進行分組(利伐沙班治療組和華法林治療組)，發(fā)現(xiàn)兩組患者的處理方式“暫停服用抗凝藥”具有顯著統(tǒng)計學意義，利伐沙班治療組明顯高于華法林治療組(46.3% 比 7.7%，OR=10.4，95% CI：1.2～87.2，P=0.019)，詳見表2。其中，利伐沙班治療組1例患者因月經(jīng)過多而接受了子宮切除術(shù)。

表2 月經(jīng)過多和經(jīng)期延長產(chǎn)生的不良后果及其處理方式(n=54)Tab.2 The adverse consequences and treatments of hypermenorrhea and menostaxis(n=54)

2.4 不同抗凝治療藥物對AUB的影響

華法林治療組和利伐沙班治療組AUB總發(fā)生率分別為39.5%和68.3%，前者顯著低于后者(OR=3.3，95% CI：1.5～7.4，P=0.003)；且與用藥前相比，華法林治療組(23.3% 比 39.5%，OR=2.2，95% CI：1.2～4.0，P=0.015)和利伐沙班治療組(28.6% 比 68.3%，OR=5.4，95% CI：2.8～10.3，P<0.001)AUB總發(fā)生率均顯著增加(圖2A)；華法林(27.9% 比 2.3%，OR=16.3，95% CI：2.4～111.9，P=0.005)和利伐沙班(69.1%比7.9%，95% CI：7.4～48.1，P<0.001)均顯著增加月經(jīng)過多的發(fā)生風險，且后者較前者更為顯著(61.9 % 比 27.9%，OR=4.2，95% CI：1.8～9.7，P=0.001)(圖2B)；利伐沙班治療組的經(jīng)期延長發(fā)生率亦顯著增加(27.0% 比 6.3%，OR=5.5，95% CI：1.8～16.1，P=0.002)，但相較于華法林治療組差異無統(tǒng)計學意義(27.0% 比 14.0%，OR=2.3，95% CI：0.8～6.4，P=0.151)(圖2C)。此外，當前仍在接受華法林和利伐沙班抗凝治療的52例患者，其PBAC中位數(shù)分別為86.0(49.25，174.25)分和128.0(76.25，202.25)分，Mann-WhitneyU檢驗分析顯示兩組患者的PBAC差異無統(tǒng)計學意義(P=0.172)，詳見圖3。

圖2 華法林治療組與利伐沙班治療組用藥前后AUB發(fā)生情況比較(n=106)Fig.2 The comparison of abnormal uterine bleeding before and after medication between warfarin treatment group and rivaroxaban treatment group(n=106)AUB：同圖1

圖3 52例正在接受華法林或利伐沙班治療的患者PBAC情況Fig.3 The menstrual blood loss score of 52 patients treated with warfarin or rivaroxaban PBAC(pictorial blood loss assessment chart)：月經(jīng)失血評分

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，易栓癥患者服用華法林或利伐沙班后AUB的總發(fā)生率增加約1倍(56.6%比26.4%，P<0.001)，主要表現(xiàn)為月經(jīng)過多和經(jīng)期延長，相較于用藥前，AUB的發(fā)生風險顯著增加。相較于華法林，利伐沙班更易導(dǎo)致AUB(OR=3.3，95% CI：1.5～7.4，P=0.003)。

本研究患者AUB的發(fā)生率及PBAC均低于De Crem等[8]和De Jong等[13]的研究報道。此外，本研究患者用藥前月經(jīng)過多的發(fā)生率為5.7%，低于我國育齡期婦女月經(jīng)過多的發(fā)生率(18.2%～24.9%)[9，16-17]，這可能與易栓癥患者的血液呈持續(xù)性高凝狀態(tài)有關(guān)，對月經(jīng)過多及經(jīng)期延長具有一定的保護作用。然而即便如此，抗凝治療仍可顯著增加月經(jīng)過多和經(jīng)期延長的發(fā)生風險。本研究顯示，出現(xiàn)月經(jīng)過多或經(jīng)期延長的患者中超過50% 存在貧血，約72% 需采取包括調(diào)整抗凝方案、補充鐵劑、植入宮內(nèi)節(jié)育器等醫(yī)療干預(yù)措施，顯著影響了患者的生活質(zhì)量。因此，對于接受抗凝治療的育齡期女性(包括易栓癥患者)，抗凝治療期間發(fā)生AUB，尤其是發(fā)生月經(jīng)過多和經(jīng)期延長的情況，應(yīng)給予重點關(guān)注，并進行有效的臨床管理，以充分保障抗凝治療的安全。

本研究顯示，利伐沙班治療組AUB的發(fā)生風險是華法林治療組的3.3倍，相較于華法林，利伐沙班更易導(dǎo)致AUB的發(fā)生，本研究結(jié)果與多項其他研究(以VTE患者為研究對象)結(jié)果一致[7-8，10-12]。對目前正在接受抗凝治療的患者開展PBAC，未發(fā)現(xiàn)兩組患者之間存在顯著差異，可能因患者服用利伐沙班期間發(fā)生了月經(jīng)過多和/或經(jīng)期延長，多數(shù)患者采取了干預(yù)措施(主要為經(jīng)期停藥及減少抗凝藥劑量)，且服用利伐沙班的患者更易在經(jīng)期停藥。值得注意的是，目前已有研究指出抗凝治療的暫時中斷或減少抗凝藥物劑量可能為血栓栓塞復(fù)發(fā)的主要原因[7]，而易栓癥患者的血栓栓塞復(fù)發(fā)風險本身較高，醫(yī)護人員需重點關(guān)注此類患者停藥及減少藥物劑量的原因，提升其服藥依從性。未來研究應(yīng)進一步探索易栓癥患者血栓栓塞復(fù)發(fā)與AUB之間的關(guān)聯(lián)。此外，為降低易栓癥患者抗凝治療期間AUB的發(fā)生風險并提高其生活質(zhì)量，合理選擇長期抗凝治療方案至關(guān)重要。研究表明，年齡和BMI是育齡期女性發(fā)生AUB的危險因素[9，18]，而此因素是否為易栓癥患者抗凝治療期間AUB發(fā)生的危險因素，且是否存在其他危險因素尚有待研究進一步證實。

本研究尚存在一定不足之處。首先，該研究為單中心研究，樣本量偏少，且本隊列中除確診的遺傳性和獲得性易栓癥患者外，還納入了26例特發(fā)性VTE患者，但剔除此26例患者后，統(tǒng)計分析結(jié)果仍保持一致。其次，本研究為回顧性研究，對AUB的判斷及其他相關(guān)資料的報告，可能存在患者回憶偏倚。

4 小結(jié)

綜上，合并易栓癥的育齡期女性患者在服用華法林或利伐沙班期間AUB的發(fā)生風險均顯著增加，主要表現(xiàn)為月經(jīng)過多和經(jīng)期延長，其中利伐沙班的影響更為顯著。此外，相較于華法林，服用利伐沙班的患者更易在經(jīng)期停藥。

作者貢獻：張文靜負責數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計分析及論文撰寫；朱鐵楠、李魁星負責論文選題設(shè)計及修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突