腦神經血管功能體系及其評估方法的展望

劉 嘉， 張攀登， 劉 暢， 王秋穎， 高 峰

在人類身體的奇妙構造中，大腦展現了其卓越的神經血管功能體系，以滿足腦細胞對能量代謝急迫需求的復雜要求。然而，盡管人腦的這一生理系統的精密性，目前的儀器設備卻僅能單一地探測神經血管功能，導致對相關科學問題的碎片化認知，許多與神經血管疾病相關的問題仍然未得到解決。本文的目標在于審視在應對嚴重疾病時，腦血流自動調節功能、腦血管反應性功能、神經血管耦聯功能以及自主神經功能等神經血管功能在其中扮演的角色，并探討開發多功能、多范式、高分辨率的人體多模態跨尺度神經血管功能測量系統的可行性。這一探索將為深入研究腦血管病以及神經退行性疾病等重大神經血管疾病的新理論和新機制提供科學工具，推動我們對人腦神經血管系統的全面理解。

1 腦神經血管功能體系的構成

1.1 神經血管功能體系復雜精妙，孤立考慮體系中的某一種神經血管功能已不能滿足科學研究需求，亟待研制能夠全面評估神經血管功能體系的測量系統 大腦是人體能量代謝最活躍的器官，雖然大約只占體重的2%，卻要消耗全身約20%的能量。與其他組織器官不同，大腦沒有能量儲備功能，因此，神經元等腦細胞需要從血液中不斷獲取足夠的氧和葡萄糖［1］。另外，大腦的高度代謝活動會產生大量的代謝廢物和毒素，需要不斷地清除。所幸，人體有極為復雜精妙的神經血管功能體系，見圖1，主要包括腦血流自動調節功能、腦血管反應性功能、神經血管耦聯功能和自主神經功能，這些神經血管功能可以獨立或者協同工作，在數秒鐘內迅速作出反應，以應對各種變化無常的挑戰［2］。

（1）腦血流自動調節功能（cerebral autoregulation，CA）。腦血管維持腦血流不受血壓波動影響的生理機能［3］。例如，快速站立導致體直立性低血壓腦供血不足導致暈眩或者短暫黑視（blackout），正常情況下，腦血管會迅速擴張降低阻力，使血流量快速回升。

（2）腦血管反應性功能（cerebrovascular reactivity， CVR）。腦血管對二氧化碳、氧等氣體水平的變化做出的調節反應［2］。例如，過度通氣（持續深呼吸）可導致頭暈、眩暈和胸悶，這是因為血液二氧化碳分壓下降同時氧分壓上升，腦血管反應性功能導致血管收縮。

（3）神經血管耦聯功能（neurovascular coupling，NVC）。當神經元的代謝需求增加時，微血管迅速擴張降低阻力，產生功能性充血，使之與神經元需求相匹配［4］。例如，當視神經受到刺激，位于頂枕葉的后部視覺皮質的血管舒張，產生局部功能性充血以滿足視神經的代謝需求。

（4）自主神經功能（autonomic function，ANF）。自主神經功能主要由交感和副交感神經功能構成，二者共同作用可以調節血管管徑，從而控制腦血流量。壓力感受器敏感性（baroreflex sensitivity，BRS）也是反映交感神經對血壓調控的指標［2］。例如，老齡人血壓變異增加，往往是因為自主神經功能變弱，特別是副交感神經功能下降明顯，無法有效地、及時地調節心率和血管。

無論是滿足日常生活需求，還是應對腦血管病和神經退行性疾病等重大疾病的挑戰，神經血管功能在維持大腦的能量代謝中都扮演著至關重要的角色。然而，目前仍然沒有建立全面評估神經血管功能的方法，許多與之相關的科學問題懸而未決。例如，研究發現，在阿爾茨海默病和帕金森病等神經退行性疾病出現前腦血流就已經降低了，說明血管性因素可能是神經退行性疾病致病的“原因”。然而，另有研究發現，神經元突觸功能受損可導致腦血流量下降并產生神經血管耦聯功能障礙，此時血管性病變則是神經退行性疾病的“結果”［1］。這樣就出現了一個矛盾的情況，到底是血管病變誘發了神經退行性疾病，還是神經性的病變導致了血管功能的損傷？2021 年，Javits 神經科學研究者獎（美國神經疾病及腦卒中研究院頒發）獲得者Iadecola教授在神經科學領域頂級期刊Nature Neuroscience提出的新理論。他指出了傳統“神經血管單元”（neurovascular unit）概念的局限性，這種單一局限的概念已經不能滿足神經血管功能研究的需求，因而提出應全面考慮各種神經血管功能的“神經血管復合體”（neurovascular complex）新概念（見圖2）［5，6］。若能明確神經血管功能在神經退行性疾病致病機制中扮演的角色，對于研究這類疾病的早期診斷和干預都具有極其重要的意義。近20年，僅阿爾茨海默病，就有約200種針對經典致病機制研發的藥物宣告失敗，因此無論是理論機制還是方法手段都亟待突破［16］。

圖2 神經血管復合體的概念圖

事實上，針對單一神經血管功能，科研團隊已經搭建或者建立了相應的評估方法。但是這些方法已經不能滿足科學家對復雜精妙的神經血管功能的研究需求。近年來，越來越多的研究團隊呼吁要將各種神經血管功能視為一個整體來研究［3，5，7-10］。因此，研究能夠全面評估神經血管功能的方法是必要且迫切的。

1.2 醫學成像技術不能滿足全面評估神經血管功能體系的要求，研究多模態跨尺度測量技術融合是該困境的必要途徑 因為神經血管功能的重要性極為突出，幾乎所有模態的醫學成像技術已經都被用于相關研究中。醫學成像技術發展迅速，已經逐漸從結構成像拓展至功能成像。不僅可以觀察全局腦血流量，還可以進一步探測局部腦區的血流量變化，實現神經血管耦聯功能的評估。例如，在核醫學成像技術中，單光子發射計算機斷層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）技術（SPECT 采用放射性藥物，如99mTc）和正電子發射計算機斷層成像技術（positron emission tomography，PET）（PET 采用放射性藥物，如FDG-PET）可以測量神經遞質受體、神經元代謝、腦血流量等參數反映神經血管耦聯功能［11］。在核磁共振成像技術中，動態磁共振腦血流成像技術（arterial spin labeling magnetic resonance imaging，ASL-MRI）可以用于測定局部和全局的腦血流量。血氧水平依賴性功能磁共振成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）技術對神經元活動導致血紅素的氧化比率敏感，也可用于觀察神經血管耦聯功能和腦血管反應性功能［12］。在光學和超聲成像技術中，功能近紅外光譜成像（functional near-infrared spectroscopy， fNIRS）技術通過探測腦組織中的氧合血紅蛋白和去氧血紅蛋白的濃度變化，反映皮質腦血流變化情況［13］。功能經顱多普勒成像（functional transcranial doppler imaging，fTCD）通過超聲多普勒信號探測顱內大動脈血流速度，反映大動脈腦血流變化情況等［14，15］。

然而，如圖3 所示，既往研究表明，僅僅使用醫學成像技術是不能全面探測神經血管功能的。因為部分神經血管功能（例如，腦血流自動調節功能和腦血管反應性功能）受到血壓和二氧化碳（CO2）對腦血管的影響，因此還需要結合基于容積束定法（volume clamping method，VCM）連續血壓和呼吸末二氧化碳（end tidal CO2，ETCO2）測量技術才能進一步完善對神經血管功能的評估。此外，神經血管反應還涉及信號傳遞時間、血管管徑變化所需的時間以及心率變化的時間等一系列與時間相關的因素，因此，神經血管功能測量需要具備較高的時間分辨率。最后，神經血管功能測量還需要考慮多種實驗范式場景，例如，神經血管耦聯功能測量需要受試者配合完成特定實驗范式（例如背單詞、做數學題等），腦血管反應性功能需要受試者配合完成過度通氣實驗等，所以測量儀器的便攜性、移動性和易用性也是必須考慮的因素。

圖3 神經血管復合體的概念圖

綜上所述（見圖3、圖4），fNIRS皮質血流和fTCD大動脈血流測量技術可以滿足神經血管功能測量對腦血流探測的所有需求。這2 種技術可以分別對大血管和皮質微血管的血流進行探測，優勢各異（fNIRS 皮質血流只能探測位于皮質的腦功能區，海馬體、小腦、基底節等功能區的血流變化可以通過fTCD 大動脈血流反映）。因此，二者結合形成優勢互補。VCM連續血壓和ETCO2是滿足神經血管功能測量的必要條件，因為血壓和CO2對血管的影響非常顯著。另外，這4 種測量技術都具有很好的便攜性和移動性，可滿足多種實驗范式的需求。所以，融合fNIRS皮質血流、fTCD大動脈血流、VCM連續血壓和ETCO24種模態技術，然后進一步拓展全局神經血管功能指標，才能為后續的科學研究提供更豐富的數據支持。

圖4 神經血管功能測量技術的優勢對比圖

2 國內外研究現狀和未來展望

2.1 全面測量神經血管功能是研究腦血管病和神經退行性疾病的必經之路 2014年，Willie等［8］發表綜述論文，首次提出神經血管功能由3 個方面組成（見圖5）：（Ⅰ）神經代謝功能（作者將神經血管耦聯功能和腦血管反應性功能歸為一類）；（Ⅱ）腦血流自動調節功能；（Ⅲ）自主神經功能。由于這些功能是通過微血管管徑調節血流來實現。因此作者指出，研究神經血管功能不應該孤立地分析某一種功能，而應該分析血流調節是由哪些功能協同作用產生的，這樣才能更準確地理解神經血管功能與相關疾病的病理生理機制。

圖5 神經血管功能分類

與神經血管功能最相關的疾病是腦卒中。腦卒中是一種嚴重的腦血管病，常常伴隨神經功能損傷。腦卒中是世界范圍內的重大疾病，對腦卒中的研究從未停歇，其中最突出的問題之一是腦卒中患者的血壓管理。自2011 年起，國際上針對缺血性腦卒中和出血性腦卒中的降壓治療開展了一系列大型臨床試驗，包括針對缺血性卒中降壓治療的SCATST 研究、CATIS 研究、ENOS 研究、RIGHT-2 研究和ENCHANTED 研究，以及針對出血性卒中降壓治療的INTERACT2 研究和ATACHⅡ研究等［7］。超過2 萬名腦卒中患者參與了這些研究，研究結果發表于Lancet、New England Journal of Medicine、JAMA等頂級臨床醫學期刊［17-20］。然而，至今我們仍不清楚如何降壓才能使患者獲益。基于這些研究，我們只知道降壓不會增加患者的風險，但降壓似乎也不能使患者獲益。事實上，近年越來越多的研究呼吁針對腦卒中患者的血壓管理應該全面地考慮神經血管功能［3，9，10］。然而非常遺憾的是，目前連一套可以全面測量神經血管功能的儀器都沒有。科研人員缺乏這樣的手段，沒有辦法開展相關研究，就無法闡明血壓管理和神經血管功能之間的關系。

神經退行性疾病是更為棘手的重大疾病。眾所周知，神經退行性疾病與腦血管疾病有很多共同的危險因素，如高血壓、糖尿病、代謝綜合征、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、動脈粥樣硬化等。近年來，越來越多的研究表明血管病變貫穿于神經退行性疾病致病及進展的整個過程。以阿爾茨海默病為例，局部微血管改變發生于神經退行性變和認知功能障礙之前，且局部腦血流量降低先于臨床癥狀的現象已經大量研究證實，提示血管功能改變可能是阿爾茨海默病進展過程中的“催化劑”，參與其發生與發展。為此，Potamkin 獎獲得者（癡呆研究領域最高級別的獎項）Zlokovic教授在神經科學領域頂級期刊Nature Review Neuroscience提出神經血管功能緊密作用的“血管雙重打擊”（vascular two-hit）假說，即血管病變促使神經退行性病變，然后二者又相互促進最終導致癡呆癥［1］。雖然已經有越來越多的證據支持這一假說［4，21-24］，但是目前還沒有被證實。若能明確神經血管功能在神經退行性疾病致病機制中扮演的角色，對于研究這類疾病的早期診斷、靶點跟蹤以及藥物開發都具有極其重要的意義。

綜上分析，對神經血管功能全面的測量評估是解決以上世界性難題的必經之路。因此，相關評估方法的研究是必要且迫切的。

2.2 我國建立多模態跨尺度腦神經血管評估方法的歷史機遇 腦血管病和神經退行性疾病的發病率和死亡率呈上升趨勢，是嚴重危害人類生命與健康的重大疾病。北京天壇醫院的團隊［25，26］、吉林大學第一醫院團隊［27-29］、北京協和醫院團隊［30］針對神經腦血管功能測量開展了一系列研究。由于神經血管功能的重要性，目前我國已經撰寫了《缺血性卒中腦側支循環評估與干預中國指南（2017）》［25］《動態腦血流自動調節功能評估在神經系統疾病中的臨床應用專家共識（2021）》［27］。中國科學院深圳先進院團隊參與撰寫了國際專家共識《動態腦血流自動調節傳遞函數分析白皮2022 更新版》《Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism》［31］。

這些工作說明，無論是在中國還是在世界范圍內，神經血管功能的在疾病發病機制和臨床診療甚至預后康復所扮演的角色已經越來越重要。

另外，從前述分析來看，采用單一模態的測量技術對單一功能的探測已經無法滿足科學家對復雜的腦血管和神經退行性疾病的研究需求。見圖6，多模態跨尺度的測量技術將大幅度提升甚至顛覆人們對精妙的神經血管功能體系的認知。為實現這一目標，需要解決一系列材料科學、計算機視覺、人工智能、數學建模等核心科學技術問題。因此，研究團隊需要在相關領域累積充分的技術實力，并針對目標把握歷史機遇。

圖6 多模態跨尺度腦神經血管評估方法的概念圖

隨著ChatGPT（chat generative pre-trained transformer，由美國OpenAI 開發的聊天機器人程序）在2022 年11 月問世，大數據、人工智能再次被推向科學技術的風口浪尖。未來科學家對疾病的認知也必將建立在多模態、長時程（或全生命周期）、多范式的人體醫學數據基礎上［32］。因此，未來開展基于多功能、小型化、輕量化儀器系統開展腦神經血管功能體系評估方法的研究具有重要的意義。

倫理學聲明：本研究方案經由深圳市康寧醫院倫理委員會初步審批（批號：2023-02-28-2），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉嘉負責論文設計；劉暢負責撰寫論文；張攀登負責實驗操作、研究過程的實施；王秋穎負責數據收集、統計學分析、繪制圖表；高峰負責文獻收集；王秋穎負責論文修改；劉嘉、張攀登擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。