急性混合型白血病伴BCR-ABL融合基因陽性1例并文獻復習

方學偉 覃駿 徐小航

[摘要]?對1例BCR-ABL融合基因陽性急性混合表型白血病患者的診治過程作回顧性分析，并復習相關文獻。經骨髓細胞學及相關免疫遺傳學等檢查后，本例患者診斷為B淋系/髓系急性混合型白血病伴BCR-ABL1融合基因陽性，給予了針對淋系化療方案并聯合達沙替尼治療。完全緩解后，行造血干細胞移植，療效顯著。混合表型急性白血病（mixed?phenotype?acute?leukemia，MPAL）臨床少見，預后差，根據患者自身情況綜合考慮，選擇合適的化療方案并聯合造血干細胞移植有可能改善預后。

[關鍵詞]?急性混合型白血病；BCR-ABL；融合基因

[中圖分類號]?R733.71????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.033

急性混合型白血病（mixed?phenotype?acute?leukemia，MPAL）是一種髓系、淋系均受累的白血病，臨床上較為少見，約占白血病的1%～5%[1]。目前臨床上對MPAL的診斷及治療尚未統一。現總結報告1例BCR-ABL陽性MPAL患者的診療經過及結果，并進行相關文獻復習，為臨床診療提供參考。

1??病例資料

患者，女，35歲，因“頭暈、乏力6d”入院。入院后查血常規示白細胞4.53×109/L、血紅蛋白67g/L、血小板17×109/L。進一步完善骨髓細胞學示增生減低，G=11.5%，E=0.5%，原始細胞81.5%。患者骨髓干抽，送外周血免疫分型示：異常細胞約占全部有核細胞23.2%，表達CD13、CD19、CD22、CD34、cCD79adim、CD81、CD123、HLA-DRbri、TdT，部分表達CD10、CD33、CD66c，考慮為異常幼稚B淋巴細胞伴髓系表達可能性大；異常細胞約占全部有核細胞7.7%，表達CD13、CD34、CD81、CD117、CD123、HLA-DR、MPO，部分表達CD38，少部分表達CD33，CD45/SSC圖上位于原始細胞區域，考慮為異常原始細胞表達部分髓系標記。骨髓病理檢查結果：骨髓造血組織增生低下，粒系與紅系稀少，巨核細胞未見，網狀纖維不增加，另見多量小圓細胞浸潤，考慮淋巴細胞來源CD20（+）。白血病43種融合基因篩查示BCR-ABL1融合基因（P190型）陽性、（P210型）陰性。染色體核型分析檢測結果：46，XX，t（9；22）（q34；q11）。白血病相關基因突變檢測并未檢測到基因突變或低于檢出下限。綜上診斷：MPAL伴BCR-ABL融合基因（P190型）陽性。

于2021年9月27日行DVCD方案（環磷酰胺1000mg?d1、d15，長春地辛4mg?d1、d8、d15、d22，柔紅霉素60mg?d1～3、d15～16，地塞米松10mg?d1～28）化療，化療后出現Ⅳ度骨髓抑制、消化道出血及嚴重感染，予以對癥支持治療好轉后出院。2021年10月30日返院血常規示白細胞5.29×109/L、血紅蛋白62g/L、血小板計數106×109/L。骨髓細胞學檢查結果示原始細胞17%。由于患者誘導化療后骨髓抑制較重，于11月1日行達沙替尼片（100mg口服1次/日）+VP方案（長春地辛4mg?d1、d8，地塞米松10mg?d1～14）聯合化療。2021年11月25返院血常規示白細胞2.81×109/L、血紅蛋白66g/L、血小板145×109/L。骨髓細胞學評估為AL-完全緩解率（complete?remission，CR）骨髓象，骨髓MRD陰性。于2021年11月27日行Hyper-CVAD的A方案（環磷酰胺400mg，Q12h，d1～4，吡柔比星70mg?d4，長春地辛4mg?d4、d11，地塞米松40mg?d1～4、d11～14）及B方案（甲氨蝶呤1450mg?d1，阿糖胞苷1.5g/12h，d2～3）化療交替進行，共3個周期的化療，每次評估均為CR骨髓象。期間分別給予3次腰椎穿刺及鞘注術（阿糖胞苷50mg、地塞米松5mg）預防中樞神經系統白血病。

2022年3月31日返院后血常規示白細胞4.23×109/L、血紅蛋白80g/L、血小板146×109/L。評估為CR骨髓象。骨髓MRD陰性。BCR-ABL1（P190）融合基因定量檢測陰性。于2022年4月2日行CAOP方案（環磷酰胺1100mg?d1，阿糖胞苷100mg?Q12h?d1～7，地塞米松10mg?d1～d7，長春地辛4mg?d1、d8）聯合化療，并于2022年4月1日及7日行腰穿及鞘注術。2022年4月29日評估為CR骨髓象，骨髓MRD陰性。經患者及家屬同意后擬行異基因造血干細胞移植，患者與其胞弟HLA位點5/10相合，ABO血型相同。排除移植禁忌證，于2022年5月12日開始行mBuCy?+ATG?+TKI方案（阿糖胞苷、白消安、環磷酰胺、ATG、司莫司汀、達沙替尼）預處理；并分別于2022年5月23日、24日輸注供者外周血造血干細胞懸液共420ml，單個核細胞計數15.87×108/kg，CD34+細胞計數4.44×106/kg，并予以短程甲氨蝶呤+嗎替麥考酚酯+環孢素預防移植物抗宿主病，+14d血小板植入，+15d中性粒細胞植入，于2022年7月19日復查骨髓細胞學示AL治療后紅系增生骨髓象，原始細胞為0。骨髓MRD陰性。骨髓嵌合度100%。隨訪至2022年9月。

2??討論

MPAL是有淋系和髓系抗原標志共同表達或骨髓同時有淋系和髓系兩類原始細胞，是一種特異性很強的少見類型急性白血病，可分為雙表型和雙系列型。SEER數據報告MPAL的年發病率為0.35例/100萬人每年，與急性髓系白血病（acute?myeloid?leukemia，AML）、急性淋巴細胞白血病（acute?lymphoblastic?leukemia，ALL）相比，預后更差[2]。MPAL可發生在成人及兒童中，以成人多見，其診斷主要結合臨床表現、骨髓細胞學形態、細胞免疫表型、細胞遺傳學以及分子生物學檢查來共同判定。目前國內外診斷MPAL以歐洲白血病免疫分型協作組（European?Collaborative?Group?on?Leukemia?Immunotyping，EGIL）及2016年世界衛生組織（World?Health?Organization，WHO）急性白血病分類分型標準較常用[1]。

MPAL患者臨床上多表現為貧血、感染、出血、白細胞增多或多種浸潤等癥狀。細胞形態學是診斷白血病的基礎，但具有一定的局限性及主觀性。對于細胞體積大小懸殊、染色差異明顯或形態不一的白血病細胞同時存在時，應考慮MPAL可能。研究顯示，從細胞形態來看，AML患者以M1、M2多見，ALL患者以L2多見[3]。細胞免疫表型對白血病的診斷也尤為重要，是采用流式細胞學技術對白血病相關的免疫學標志物進行檢測。而流式細胞術是通過對細胞核特定生物大分子進行分析，來準確判定白血病分類、來源及分化狀況，提升白血病分型準確性和診斷敏感度，有較高特異性[4]。臨床上根據EGIL積分標準和/或Catovsky積分標準，可將MPAL分為B/T型、B/M型、T/M型或B/T/M表型。楊春燕等[5]研究證實，MPAL的免疫分型上以B/M型和T/M型多見，B/T型及M/B/T亞型相對少見。本案例患者采用EGIL積分標準，顯示B淋系積分>2分，髓系積分>2分，符合B/M型MPAL。細胞遺傳學及分子生物學對白血病的診斷是非常必要的。當存在同時具有髓系和淋系特征的異常染色體時可考慮為MPAL。目前MPAL并沒有特有的異常染色體核型。但大多數MPAL患者存在細胞遺傳學異常，如Ph+、MLL基因重排及復雜核型[6]。以Ph染色體最為常見，基因突變檢出率高。對于Ph陽性的MPAL患者預后一般較差，復發通常是其主要死因[7]。本例患者合并有BCR-ABL1融合基因陽性，也提示該患者生存期短且易復發。

MPAL患者預后很差，與AML或ALL患者相比，其死亡風險明顯增加。關于MPAL目前尚無統一治療標準。國外有回顧性研究顯示ALL樣方案（Hyper-CVAD方案）可提高緩解率及遠期生存率[8]。國內也有個案報道，Hyper-CVAD方案治療Ph陽性的成人MPAL患者，提高了安全性及有效性[9-10]。楊春燕等[5]回顧性分析82例急性混合型白血病患者，分別采用3種不同誘導治療方案，即混合樣方案（I/D/MA+VP方案、VDLP+Ara?C方案）、ALL樣方案（VDLP、VDCP、VDCLP）、AML樣方案（IA、DA、MA等方案），其完全緩解率（complete?remission，CR）分別為66.7%、51.9%、16.7%，結果表明混合樣及ALL樣方案較AML樣方案CR率更高，并且誘導緩解后的異基因造血干細胞移植可明顯提高患者的遠期生存率。

由于地西他濱對淋巴樣白血病和髓樣白血病都有效，在老年患者中具有良好的安全性和耐受性。國外有1例采用地西他濱單藥（20mg/m2，d1～5）治療化療耐受性差的MPAL患者，有一定效果[11]。對于Ph+MPAL可給予酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine?kinase?inhibitors，TKI），研究顯示，伊馬替尼（400mg/d或600mg/d）或達沙替尼（100mg/d）與標準的多種藥物聯合使用，在一定程度上提高了生存期，但仍需臨床實驗來進一步探究[12]。劉黔偉[13]的研究結果顯示化療+伊馬替尼組與傳統化療組的CR率分別為81.0%和54.6%，表明傳統化療方案基礎上聯用TKI有一定效果。造血干細胞移植仍是目前治療白血病最有效的方法。

由于樣本量和患者因素的變化，一些研究支持誘導緩解后進行造血干細胞移植優于單純化療，而另一些研究則指出兩者之間沒有區別[14-15]。也有研究建議有合適供者的MPAL患者采用造血干細胞移植（hematopoietic?stem?cell?transplantation，HSCT）鞏固治療[16]，有良好的存活率。復發是移植失敗的主要原因，且移植后復發患者的治療方案選擇有限，預后則更差。薛松等[17]采用CD38單抗Daratumumab（16mg/kg）成功治療1例異基因造血干細胞移植后復發的MPAL患者，為此類患者提供了新的治療方向。因此，對于MPAL患者化療緩解后行造血干細胞移植，其遠期獲益尚不明確，需更多臨床實踐來證實。另根據MPAL的甲基化譜系分為ALL型MPAL和AML型MPAL，選擇相應的治療方案緩解率較高[18]。

本文報道1例B/M型MPAL并伴有BCR-ABL1融合基因（P190型）陽性，主要是通過綜合其臨床表現、骨髓細胞學形態、流式細胞學分析、染色體及融合基因篩查來明確診斷的。對于BCR-ABL陽性MPAL患者，通常選擇傳統化療方案聯合TKI抑制劑。本文患者經ALL方案聯合達沙替尼治療后形態學完全緩解，提高了白血病細胞的清除效率，這與既往研究結果相似。本例患者在緩解后行造血干細胞移植，移植效果較好。但對于MPAL患者，移植后復發較常見，需繼續對患者進行隨訪，其遠期療效仍有待進一步觀察。

MPAL是一類罕見且具有高度異質性的特殊類型急性白血病，其臨床生物學特征復雜，復發率高、生存率低、預后較差。對于MPAL患者，需根據患者年齡、一般情況、基因突變、預后核型、合并癥等多因素來綜合考慮，選擇合適的治療方案。研究顯示，混合樣或ALL樣方案進行治療緩解率較高，且誘導化療后序貫HSCT可提高患者的遠期生存。對于MPAL患者來說，復發仍是主要死因，條件允許的情況下應盡早移植。總之，MPAL的治療成功的案例有不少，但總體治療結果并沒有明顯改善，遠期預后仍需開展大量前瞻性、多中心性臨床研究來證實。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–02–22）

（修回日期：2023–11–24）