肥胖癥與維生素D缺乏或不足相關(guān)性的研究進(jìn)展

宋燕蘋(píng) 單新月 周志益

[摘要]?近年來(lái)，肥胖癥與維生素D缺乏或不足的發(fā)病率持續(xù)升高。研究表明，肥胖癥與維生素D缺乏或不足存在相關(guān)性。補(bǔ)充維生素D不僅有利于減輕體質(zhì)量，還有助于調(diào)節(jié)肥胖癥患者的血壓、血糖水平，改善其胰島素抵抗；同時(shí)，減輕體質(zhì)量亦可調(diào)節(jié)肥胖癥患者的維生素D水平。本文綜述肥胖癥與維生素D缺乏或不足相關(guān)性的研究進(jìn)展，旨在為二者的公共衛(wèi)生相關(guān)策略的制訂提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?肥胖癥；維生素D缺乏；維生素D不足；發(fā)病機(jī)制

[中圖分類(lèi)號(hào)]?R589????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.028

肥胖癥是一種慢性、復(fù)發(fā)性、漸進(jìn)性疾病，是心腦血管疾病、代謝性疾病、肌肉骨骼疾病、神經(jīng)精神性疾病等多種慢性、非傳染性疾病的主要危險(xiǎn)因素；此外，其與子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌和腸癌等腫瘤相關(guān)[1]。世界衛(wèi)生組織將體質(zhì)量指數(shù)（body?mass?index，BMI）≥30kg/m2定義為肥胖，全球范圍內(nèi)成人肥胖癥的患病率為13.1%[2]。在我國(guó)，超過(guò)50%的成人體質(zhì)量超標(biāo)或患有肥胖癥，其2015–2019年全國(guó)流行率分別為34.3%和16.4%[3]。肥胖癥已成為多個(gè)國(guó)家面臨的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥與維生素D缺乏或不足有關(guān)[4]。維生素D在代謝、免疫、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化等方面發(fā)揮重要作用，具有抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)心臟及神經(jīng)等作用，其與血脂、血糖、血壓異常等代謝相關(guān)危險(xiǎn)因素有關(guān)[5-6]。本文綜述肥胖癥與維生素D缺乏或不足相關(guān)性的研究進(jìn)展，旨在為二者的公共衛(wèi)生相關(guān)策略的制訂提供理論依據(jù)。

1??肥胖癥與維生素D缺乏或不足的相關(guān)性

1.1??肥胖癥與維生素D缺乏或不足有關(guān)

肥胖癥患者血清中的維生素D水平較健康人群低[7-8]，但并不是所有的研究結(jié)果均支持此觀點(diǎn)。Meta分析研究顯示，肥胖癥組患者維生素D缺乏癥的患病率較超重組患者高24%[7]。Hajhashemy等[8]研究發(fā)現(xiàn)，成人肥胖癥患者血清中的維生素D水平與其腰圍呈負(fù)相關(guān)，且二者存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，患者血清中維生素D水平每增加25nmol/L，其腹型肥胖風(fēng)險(xiǎn)可降低8%。維生素D缺乏癥在肥胖癥患者中更多見(jiàn)，維生素D缺乏或不足與肥胖癥有關(guān)。但僅憑上述橫斷面研究結(jié)果尚不能得出維生素D缺乏或不足與肥胖癥之間的因果關(guān)系。

1.2??補(bǔ)充維生素D對(duì)肥胖癥及其相關(guān)慢性疾病的影響

Musazadeh等[9]通過(guò)Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D可降低肥胖癥患者的BMI和腰圍，但對(duì)其體質(zhì)量、體脂量無(wú)顯著影響。而Duan等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)納入20項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，補(bǔ)充維生素D組肥胖癥患者的BMI、腰圍、腰臀比無(wú)明顯變化。此外，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)補(bǔ)充相同劑量的維生素D時(shí)，肥胖癥組患者的血清維生素D水平升高幅度低于正常體質(zhì)量組[11]。這與Tobias等[12]的一項(xiàng)為期2年的隊(duì)列研究結(jié)果一致。補(bǔ)充相同劑量的維生素D時(shí)，BMI值越高個(gè)體的維生素D水平增幅越小，推測(cè)肥胖可削弱機(jī)體對(duì)補(bǔ)充維生素D的反應(yīng)，這可能是上述研究結(jié)果不一致的原因。上述研究也存在一定的局限性，維生素D的補(bǔ)充形式、持續(xù)時(shí)間等都會(huì)影響研究結(jié)果，未來(lái)仍需更進(jìn)一步的研究。

維生素D與肥胖癥等相關(guān)慢性疾病有關(guān)，當(dāng)前研究關(guān)注較多的是糖尿病、高血壓、血脂異常等代謝相關(guān)危險(xiǎn)因素。Rajakumar等[13]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充600、1000或2000IU/d的維生素D對(duì)超重或肥胖癥患兒的動(dòng)脈內(nèi)皮功能、血脂情況無(wú)明顯改善；但在6個(gè)月時(shí)，1000IU組患兒的收縮壓<600IU組，2000IU組患兒的空腹血糖<600IU組、胰島素敏感性>600IU組。延長(zhǎng)干預(yù)時(shí)間后，更高劑量的維生素D使患者的血糖和胰島素情況出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，血壓也有所降低。

1.3??減輕體質(zhì)量對(duì)維生素D缺乏或不足的影響

Meta分析研究表明，補(bǔ)充類(lèi)似維生素D的條件下，與體質(zhì)量穩(wěn)定組相比，通過(guò)限制飲食或運(yùn)動(dòng)方式減輕體質(zhì)量組患者的維生素D水平相對(duì)升高3.76nmol/L[14]。體質(zhì)量的減輕與血清維生素D水平的增加有關(guān)。Pannu等[15]通過(guò)Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，體脂率每降低10%，維生素D水平升高10.5nmol/L，減輕體質(zhì)量可改善超重或肥胖癥患者的維生素D水平。上述研究并非全部均是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且組間基線體質(zhì)量和維生素D水平、體質(zhì)量減輕方式、隨訪時(shí)間及體質(zhì)量變化等差異均會(huì)影響研究結(jié)果。

2??維生素D缺乏或不足與肥胖癥的作用機(jī)制

維生素D可通過(guò)調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素促進(jìn)脂肪生成，從而參與肥胖癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。當(dāng)血清中???25（OH）D<30ng/ml時(shí)，甲狀旁腺激素水平增加[16]。甲狀旁腺激素可促進(jìn)脂肪細(xì)胞中Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高，脂肪酸合成酶的活性增加，從而抑制脂肪分解代謝、促進(jìn)脂肪生成[17]。甲狀旁腺激素可抑制肝臟25-羥基化作用，從而導(dǎo)致25（OH）D的生成減少。

維生素D通過(guò)調(diào)控多條信號(hào)通路抑制脂肪細(xì)胞的分化成熟。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞中存在維生素D受體（vitamin?D?receptor，VDR）及維生素D代謝相關(guān)酶[18]。1，25（OH）2D與VDR及類(lèi)視黃醇X受體（retinoid?X?receptor，RXR）結(jié)合形成1，25（OH）2D-?VDR-RXR復(fù)合物后易位至細(xì)胞核，識(shí)別靶基因附近的維生素D反應(yīng)元件，從而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)[6]。1，25（OH）2D與維生素D核受體結(jié)合，通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α/β、脂肪酸結(jié)合蛋白4及過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達(dá)，阻斷脂肪細(xì)胞的早期分化[19]。同時(shí)，1，25（OH）2D可抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信使RNA的表達(dá)和磷酸化，從而抑制脂肪細(xì)胞分化[20]。1，25（OH）2D還可通過(guò)上調(diào)CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白-β輔助抑制ETO的表達(dá)，維持Wnt/β-連環(huán)蛋白的表達(dá)水平，在脂肪形成過(guò)程中該蛋白可使前脂肪細(xì)胞處于未分化狀態(tài)，抑制CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β和PPAR-γ的表達(dá)，從而抑制脂肪細(xì)胞分化[19]。因此，血清維生素D水平的降低可促進(jìn)前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化。

此外，維生素D亦參與機(jī)體的能量消耗過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，非配體VDR通過(guò)刺激細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4的轉(zhuǎn)位抑制解偶聯(lián)蛋白（uncoupling?protein，UCP）1基因的表達(dá)[21]。UCP1參與線粒體氧化磷酸化的解偶聯(lián)過(guò)程，促進(jìn)環(huán)腺苷酸的合成，促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)熱反應(yīng)，增加能量消耗。既往研究認(rèn)為，UCP1主要存在于新生兒棕色脂肪細(xì)胞中。但另有研究發(fā)現(xiàn)，成人米色脂肪細(xì)胞中也存在UCP1[22]。因此，當(dāng)維生素D水平降低時(shí)，非配體VDR會(huì)相對(duì)增加，抑制UCP1的生成，減少機(jī)體能量消耗，使能量更多地儲(chǔ)存起來(lái)，從而參與肥胖癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。另有研究證實(shí)，肥胖癥患者脂肪組織中VDR的表達(dá)水平升高，這可能會(huì)進(jìn)一步增加非配體VDR的含量，從而促進(jìn)肥胖癥的發(fā)生發(fā)展[23]。

維生素D參與成熟脂肪細(xì)胞的凋亡，協(xié)助維持體質(zhì)量。在小鼠3T3-L1前脂肪細(xì)胞中，低劑量維生素D與維生素D核受體結(jié)合可抑制脂肪組織中UCP2的表達(dá)，增加線粒體質(zhì)子漏及生成三磷酸腺苷的數(shù)量，從而抑制脂肪細(xì)胞凋亡；高水平維生素D可通過(guò)激活細(xì)胞膜上高滲透性、電壓不敏感的Ca2+通道和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肌醇1，4，5-三磷酸受體/Ca2+釋放通道，誘導(dǎo)細(xì)胞外的Ca2+內(nèi)流并動(dòng)員內(nèi)質(zhì)網(wǎng)存儲(chǔ)的Ca2+，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，激活Ca2+依賴(lài)的凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)成熟脂肪細(xì)胞的凋亡[24-25]。因此，當(dāng)體內(nèi)維生素D低于一定水平時(shí)，可能會(huì)抑制脂肪細(xì)胞的凋亡，從而參與肥胖癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

3??肥胖癥導(dǎo)致血清維生素D缺乏或不足的作用機(jī)制

肥胖癥患者血清中維生素D的水平降低可能與其不良的飲食習(xí)慣有關(guān)[26]。但飲食攝入維生素D只占維生素D來(lái)源的一小部分，不足以導(dǎo)致維生素D缺乏或不足。一般而言，肥胖癥患者的戶(hù)外活動(dòng)較少、喜歡久坐等生活方式導(dǎo)致其日照時(shí)間減少，皮膚合成維生素D相應(yīng)減少[27]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，不同BMI患者接受陽(yáng)光照射的水平相似[28]。因此，該機(jī)制無(wú)法充分解釋二者之間的關(guān)系。

另一種可能的作用機(jī)制認(rèn)為，維生素D是一種脂溶性維生素，其主要儲(chǔ)存于脂肪組織中，而肥胖癥是指患者身體異常或過(guò)多脂肪堆積；因此，肥胖癥患者體內(nèi)的維生素D可能以某種方式導(dǎo)致更多的脂肪組織堆積，而不易進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，血清維生素D水平隨之下降[29]。Pannu等[15]的研究支持該假說(shuō)。

另有學(xué)者認(rèn)為，正常體質(zhì)量人群和肥胖癥患者循環(huán)維生素D水平的差異可通過(guò)體積稀釋予以解釋。維生素D主要分布于脂肪、肌肉、血液等組織中，肥胖癥患者體內(nèi)的上述組織體積增加，導(dǎo)致維生素D在這些組織中的分布更多，血清中維生素D的水平隨之減少[27]。Mallard等[14]的研究結(jié)論與該假說(shuō)一致：體質(zhì)量降低，肥胖癥患者血清中維生素D的水平隨之升高。

此外，肥胖癥患者血清中維生素D水平的降低可能與其肝臟中的羥化過(guò)程受損有關(guān)。肥胖癥合并非酒精性脂肪性肝病患者的維生素D水平降低與肝脂肪變性、壞死程度密切相關(guān)[30]。研究發(fā)現(xiàn)，與體質(zhì)量正常人群相比，肥胖癥患者肝臟中25-羥化酶的表達(dá)水平降低，維生素D水平可能隨之下降[31]。

4&nbsp;?小結(jié)與展望

肥胖癥與維生素D缺乏或不足之間具有相關(guān)性。補(bǔ)充維生素D并維持血清中維生素D水平穩(wěn)定，肥胖癥患者的血壓、血糖和胰島素抵抗等情況都可得到改善。同時(shí)，對(duì)于肥胖癥合并維生素D缺乏或不足患者，減輕體質(zhì)量可增加其血清中維生素D的水平，這可能在二者相關(guān)慢性疾病的防治中發(fā)揮作用。但因研究的局限性，維生素D的補(bǔ)充劑量范圍、維持水平及減輕體質(zhì)量的程度等相關(guān)問(wèn)題仍有待于進(jìn)一步研究。第一，研究對(duì)象的數(shù)據(jù)較少、干預(yù)周期較短導(dǎo)致可獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)有限，且患者長(zhǎng)期堅(jiān)持的意愿和能力目前也無(wú)有力的臨床證據(jù)支持。第二，研究中使用的維生素D劑量范圍相對(duì)寬泛，不利于研究者尋找最佳的維生素D應(yīng)用方案。第三，上述機(jī)制無(wú)法完全解釋二者的關(guān)系，其確切病理生理機(jī)制復(fù)雜且尚未完全明確。未來(lái)，應(yīng)更加深入地探究不同減輕體質(zhì)量方式和程度等對(duì)肥胖癥合并維生素D缺乏或不足患者維生素D水平的影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–07–17）

（修回日期：2023–11–24）