外周血炎癥指標(biāo)對(duì)初診多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

黃宵莓 黃柏明 黃訓(xùn)俊 吳菁 李若林

[摘要]?目的?探討中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte?ratio，NLR）、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（monocyte-to-lymphocyte?ratio，MLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte?ratio，PLR）等外周血炎癥指標(biāo)對(duì)初診多發(fā)性骨髓瘤（multiple?myeloma，MM）患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法?采用回顧性方法，收集百色市人民醫(yī)院血液科收治的77例初診MM患者和77例健康體檢者外周血NLR、MLR、PLR并比較差異。再以均值為臨界值將初診MM患者分為高NLR組、低NLR組、高M(jìn)LR組、低MLR組、高PLR組、低PLR組，比較各組患者預(yù)后情況以及與總生存期（overall?survival?time，OS）的關(guān)系。結(jié)果?初診MM患者的NLR、MLR、PLR明顯高于健康對(duì)照組，差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。高NLR和高M(jìn)LR患者血清β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）水平較低NLR和低MLR組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。高NLR組、高M(jìn)LR組和高PLR組患者OS較低NLR組、低MLR組和低PLR組患者短，預(yù)后較差，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，國際分期體系（international?staging?system，ISS）分期、肌酐（creatinine，Cr）、β2-MG、白蛋白（albumin，ALB）、NLR、MLR及PLR與總生存情況有關(guān)（P<0.05）；多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，NLR、MLR、PLR不是影響初診MM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。按患者伴有影響預(yù)后的炎癥指標(biāo)（高NLR、高M(jìn)LR、高PLR）數(shù)量，將患者分為0或1個(gè)危險(xiǎn)因素組，2個(gè)危險(xiǎn)因素組和3個(gè)危險(xiǎn)因素組，3組患者OS的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。患者伴有的預(yù)后危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量越多，OS越短。結(jié)論?初診MM患者炎癥指標(biāo)升高與患者OS短、預(yù)后差有關(guān)，它們可能作為評(píng)估初診MM患者的病情及預(yù)后指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞]?多發(fā)性骨髓瘤；炎癥指標(biāo)；中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；血小板與淋巴細(xì)胞比值；預(yù)后

[中圖分類號(hào)]?R733.3????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.02.004

Predictive?value?of?peripheral?blood?inflammatory?indicators?in?patients?with?new-diagnosed?multiple?myeloma

HUANG?Xiaomei1，?HUANG?Boming2，?HUANG?Xunjun3，?WU?Jing4，?LI?Ruolin4

1.Department?of?Clinical?Laboratory，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Guangxi?Medical?University，?Nanning?530021，?Guangxi，?China;?2.Department?of?Clinical?Laboratory，?the?People’s?Hospital?of?Baise，?Baise?533000，?Guangxi，?China;?3.Department?of?Hematology，?the?People’s?Hospital?of?Baise，?Baise?533000，?Guangxi，?China;?4.Clinical?Medical?Experiment?Center，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Guangxi?Medical?University，?Nanning?530021，?Guangxi，?China

[Abstract]?Objective?To?explore?the?predictive?value?of?peripheral?blood?inflammatory?indicators?such?as?neutrophil-to-?lymphocyte?ratio?（NLR），?monocyte-to-lymphocyte?ratio?（MLR）?and?platelet-to-lymphocyte?ratio?（PLR）?on?the?prognosis?of?patients?with?primary?diagnosis?of?multiple?myeloma?（MM）.?Methods?Using?a?retrospective?method，?77?patients?with?first?diagnosis?of?MM?admitted?to?the?Department?of?Hematology?of?Baise?People’s?Hospital?and?77?healthy?medical?checkups?with?peripheral?blood?NLR，?MLR?and?PLR?were?collected?and?compared?the?differences.?Then?the?patients?with?primary?diagnosis?of?MM?were?categorized?into?high?NLR?group，?low?NLR?group，?high?MLR?group，?low?MLR?group，?high?PLR?group，?low?PLR?group?using?the?mean?value?as?the?critical?value，?and?the?prognosis?of?the?patients?in?each?group?as?well?as?the?relationship?with?overall?survival?time?（OS）?were?compared.?Results?The?NLR，?MLR，?and?PLR?of?patients?with?initial?diagnosis?of?MM?were?significantly?higher?than?those?of?healthy?controls，?and?the?differences?were?statistically?significant?（all?P<0.05）.?Serum?β2-microglobulin?（β2-MG）?levels?were?higher?in?patients?with?high?NLR?and?high?MLR?than?in?the?low?NLR?and?low?MLR?groups，?and?the?difference?was?statistically?significant?（P<0.05）.?Patients?in?the?high?NLR，?high?MLR?and?high?PLR?groups?had?less?OS?and?poorer?prognosis?than?those?in?the?low?NLR，?low?MLR?and?low?PLR?groups，?and?the?differences?were?statistically?significant?（all?P<0.05）.?Univariate?Cox?regression?analysis?showed?that?international?staging?system?（ISS）?stage，?creatinine?（Cr），?β2-MG，?albumin?（ALB），?NLR，?MLR?and?PLR?were?associated?with?overall?survival?（P<0.05）;?multivariate?Cox?proportional?risk?regression?analysis?showed?that?NLR，?MLR，?and?PLR?were?not?independent?risk?factors?affecting?the?prognosis?of?patients?with?primary?diagnosis?of?MM，?and?the?difference?was?not?statistically?significant?（P>0.05）.?According?to?the?number?of?inflammatory?indexes?（high?NLR，?high?MLR，?high?PLR）?that?affected?the?prognosis，?the?patients?were?divided?into?0?or?1?risk?factor?group，?2?risk?factor?groups?and?3?risk?factor?groups，?and?the?comparison?of?OS?between?the?three?groups?was?statistically?significant?（P=0.001）.?The?greater?the?number?of?concomitant?risk?factors?for?prognosis，?the?shorter?the?OS.?Conclusion?Elevated?inflammatory?indicators?（NLR，?MLR，?PLR）?in?patients?with?primary?diagnosis?of?MM?were?associated?with?less?OS?and?poorer?prognosis?of?the?patients，?and?they?may?be?used?as?indicators?to?assess?the?condition?and?prognosis?of?patients?with?primary?diagnosis?of?MM.

[Key?words]?Multiple?myeloma;?Inflammatory?indicators;?Neutrophil-to-lymphocyte?ratio;?Monocytes?to?lymphocytes?ratio;?Platelet-to-lymphocyte?ratio;?Prognosis

多發(fā)性骨髓瘤（multiple?myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞惡性克隆性疾病，約占所有癌癥的1%，約占所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%[1]。臨床表現(xiàn)為高鈣血癥、貧血、腎功能損害、溶骨性病變等，與其他轉(zhuǎn)移到骨骼的惡性腫瘤不同，多發(fā)性骨髓瘤的溶骨性病變?nèi)狈π碌墓切纬桑瑖?yán)重影響患者生存[2]。盡管通過生物靶向治療技術(shù)、新藥物和自體干細(xì)胞移植等治療手段，MM治療和預(yù)后已有極大提升，但MM仍無法完全治愈[3-4]。MM患者的臨床過程變化很大，對(duì)化療藥物的反應(yīng)也各不相同。患者的總生存期（overall?survival，OS）可從幾個(gè)月到幾年不等，其中多數(shù)患者容易面臨疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。目前，細(xì)胞分子遺傳學(xué)檢查是判斷MM患者預(yù)后較準(zhǔn)確的生物學(xué)依據(jù)，但由于檢測(cè)難度大且費(fèi)用較高，限制了在臨床上的廣泛應(yīng)用[5]。近年來，關(guān)于外周全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的炎癥指標(biāo)與腫瘤預(yù)后之間關(guān)系的研究不斷增多，研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/?lymphocyte?ratio，NLR）、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（monocytes/?lymphocytes?ratio，MLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet/lymphocyte?ratio，PLR）與多種惡性腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)，如卵巢癌、淋巴瘤、直腸癌等[6-8]。然而關(guān)于NLR、MLR和PLR對(duì)初診MM患者的預(yù)后價(jià)值研究相對(duì)較少且結(jié)論存在爭(zhēng)議[9-14]。本研究回顧性分析77例初診MM患者NLR、MLR和PLR與其預(yù)后的關(guān)系，進(jìn)一步探討它們對(duì)初診MM總生存期的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床醫(yī)生早期診斷、干預(yù)或選擇最佳的治療方案提供建議。

1??資料與方法

1.1??研究對(duì)象

回顧性分析2018年2月至2023年3月百色市人民醫(yī)院血液科收治的77例初診MM的患者作為研究對(duì)象，所有入選患者診斷均符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2020年修訂版）》[15]。排除嚴(yán)重感染、慢性肝病、既往已確診或伴隨其他惡性腫瘤等對(duì)外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)產(chǎn)生嚴(yán)重影響的病例。其中男性43例，女性34例，中位年齡61（37～86）歲。另選取77例同時(shí)期健康體檢者作為對(duì)照組，其中男性46例，女性31例，中位年齡60（38～79）歲。兩組研究對(duì)象的性別和年齡比例，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：LW2023081002）。

1.2??方法

收集健康體檢者與初次確診為MM患者初次化療前的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)，分別計(jì)算各組的NLR、MLR、PLR。同時(shí)收集MM患者初次治療前鈣（calcium，Ca）、肌酐（creatinine，Cr）、β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β-MG）、乳酸脫氫酶（lactate?dehydrogenase，LDH）、白蛋白（albumin，ALB）、血紅蛋白（haemoglobin，HGB）、平均血小板體積（mean?platelet?volume，MPV）等相關(guān)指標(biāo)。根據(jù)NLR、MLR、PLR數(shù)值取各自均值為臨界值，將77例MM患者分為高NLR組（NLR≥2.80）、低NLR組（NLR<2.80）；高M(jìn)LR組（MLR≥0.49）、低MLR組（MLR<0.49）；高PLR組（PLR≥156）、低PLR（PLR<156）。OS定義為從患者確診時(shí)間到因任何原因死亡或隨訪截止時(shí)間，隨訪截至2023年3月31日。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料服從正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，不同水平NLR?MLR、PLR患者的生存期比較采用Kapian-Meier法繪制生存曲線和Log-rank法比較生存曲線差異，并用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素和多因素危險(xiǎn)因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??初診MM患者與健康對(duì)照組NLR、MLR、PLR之間的比較

MM患者的NLR、MLR、PLR?明顯高于健康對(duì)照組（NLR：2.80±1.95?vs.?1.80±0.69，MLR：0.49±0.39?vs.?0.23±0.09，PLR：155.83±87.19?vs.?125.22±39.53），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.232、6.246、2.481，P均<0.05），見圖1。

2.2??不同NLR、MLR、PLR與初診MM患者OS的比較

通過Kapian-Meier生存分析法發(fā)現(xiàn)，高NLR組和低NLR組的中位生存時(shí)間分別為12個(gè)月和29個(gè)月（c2=4.564，P=0.033），高M(jìn)LR組和低MLR組的中位生存時(shí)間分別為12個(gè)月和29個(gè)月（c2=7.244，P=0.007），高PLR組和低PLR組的中位生存時(shí)間分別為13個(gè)月和28個(gè)月（c2=6.333，P=0.012），高NLR/MLR/PLR組總體生存時(shí)間較低NLR/MLR/PLR組短，預(yù)后較差，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），結(jié)果見圖2。

2.3??不同NLR、MLR、PLR與MM患者相關(guān)臨床指標(biāo)的比較

以均值為臨界值將初診MM患者分為高NLR組、低NLR組、高M(jìn)LR組、低MLR組、高PLR組、低PLR組，通過χ2檢驗(yàn)分析各組與患者年齡、性別、國際分期體系（international?staging?system，ISS）分期、Ca、Cr、β2-MG、LDH、Alb、HGB、MPV等臨床指標(biāo)方面的關(guān)系，結(jié)果顯示，血清β2-MG水平在不同NLR、MLR組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其余差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.4??初診MM患者預(yù)后生存的危險(xiǎn)影響因素分析

采用單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，患者ISS分期、Cr、β2-MG、Alb、NLR、MLR及PLR水平是影響初診MM患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而患者Ca、LDH、HGB及MPV水平對(duì)MM預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。多因素Cox回歸分析的結(jié)果顯示，NLR、MLR、PLR并不是影響初診MM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.5??以NLR、MLR、PLR建立風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì)總生存時(shí)間的影響

按患者伴有影響預(yù)后的炎癥指標(biāo)（高NLR、高M(jìn)LR、高PLR）數(shù)量，將患者分為0或1個(gè)危險(xiǎn)因素組（n=46，59.74%），2個(gè)危險(xiǎn)因素組（n=19，24.68%）和3個(gè)危險(xiǎn)因素組（n=12，15.58%），3組患者的中位OS時(shí)間分別29個(gè)月、18個(gè)月、12個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。患者伴有的預(yù)后危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量越多，中位OS時(shí)間越短，見圖3。

3??討論

隨著對(duì)MM生物學(xué)特性的深入研究，發(fā)現(xiàn)MM的疾病進(jìn)展與骨髓腫瘤微環(huán)境的變化有關(guān)[16]。骨髓腫瘤微環(huán)境可促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞的增殖和生存，并影響其耐藥性[17]。全身炎癥反應(yīng)在腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展中扮演著重要角色，可促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響腫瘤相關(guān)微環(huán)境的變化，并與腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)[18]。基于這些理論，從全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中獲得的一系列炎癥相關(guān)指標(biāo)，包括NLR、MLR和PLR，由于其容易獲得且價(jià)格低廉，已經(jīng)被進(jìn)一步用于反映MM患者的炎癥狀態(tài)及評(píng)估預(yù)后情況[9-11]。

本研究結(jié)果表明，NLR、MLR和PLR這3個(gè)全身性炎癥指標(biāo)在初診MM患者的預(yù)后評(píng)估中都具有重要作用。初診MM患者NLR、MLR、PLR明顯高于健康對(duì)照組，生存分析結(jié)果顯示，高NLR組、高M(jìn)LR組和高PLR組OS低于低NLR組、低MLR組和低PLR組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這3個(gè)炎癥指標(biāo)通過反映機(jī)體免疫狀態(tài)與腫瘤微環(huán)境之間的平衡關(guān)系，揭示了腫瘤與免疫系統(tǒng)之間的緊

密交互作用。NLR作為一個(gè)反映機(jī)體抗腫瘤和促腫瘤平衡的指標(biāo)，其升高可能意味著腫瘤微環(huán)境中中性粒細(xì)胞相對(duì)增加，而淋巴細(xì)胞相對(duì)減少。這種情況可能導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)的加劇，淋巴細(xì)胞抗腫瘤作用減弱，進(jìn)而為腫瘤的發(fā)展提供有利環(huán)境[19]。

本研究結(jié)果表明，高NLR與MM患者預(yù)后不良相關(guān)，這表明NLR可能作為MM患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。類似地，MLR的升高與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的增加有關(guān)，這些巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)漿細(xì)胞增殖和血管生成，進(jìn)一步支持MM免疫逃避和進(jìn)展。從而降低機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視能力[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，高M(jìn)LR與MM患者預(yù)后不良相關(guān)，進(jìn)一步驗(yàn)證了其作為危險(xiǎn)因素的潛力。同樣，PLR的增加也與炎癥反應(yīng)有關(guān)，血小板的增多可能會(huì)激活凝血系統(tǒng)，釋放生長因子，并刺激多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[21]。本研究結(jié)果顯示，高PLR與初診MM患者的不良預(yù)后相關(guān)，支持其作為預(yù)后危險(xiǎn)因素的觀點(diǎn)。本研究進(jìn)一步將NLR、MLR、PLR?3種炎癥指標(biāo)結(jié)合起來，形成一種簡(jiǎn)單實(shí)用的危險(xiǎn)分層，初診MM患者伴有的預(yù)后危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量越多，中位OS時(shí)間越短，可為預(yù)后提供信息。

盡管本研究結(jié)果表明3種炎癥指標(biāo)（NLR、MLR、PLR）均與初診MM患者的預(yù)后不良相關(guān)，高NLR、高M(jìn)LR、高PLR的初診MM患者OS較短，NLR、MLR、PLR是初診MM患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但通過多因素分析結(jié)果，NLR、MLR和PLR并不是獨(dú)立的預(yù)后危險(xiǎn)因素。這與部分研究結(jié)果不一致[12-14]，這可能由于不同研究臨界值的選取和研究對(duì)象臨床特征的異質(zhì)性所導(dǎo)致。目前，主要有3種方式用于臨界值的選取，即中位數(shù)、平均值和ROC曲線取截點(diǎn)。在本研究中選擇了平均值NLR=2.80、MLR=0.49和PLR=156作為臨界值，這也可能是不同研究結(jié)果存在差異的原因之一。此外，不同的研究可能涵蓋不同的人群，其臨床特征的異質(zhì)性也可能導(dǎo)致患者的NLR、MLR、PLR等指標(biāo)變化比例存在差異。NLR、MLR、PLR能否成為初診MM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，需要更大樣本量及多中心的研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究還比較了高/低NLR組、高/低MLR組、高/低PLR組的相關(guān)臨床指標(biāo)差異，結(jié)果顯示，高NLR和高M(jìn)LR患者血清β2-MG水平較低NLR和低MLR組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這種現(xiàn)象可能與炎癥損傷微血管有關(guān)，進(jìn)而引發(fā)腎小球病變。由于各指標(biāo)之間的聯(lián)系可能受到許多因素的影響，如樣本量、患者人群的異質(zhì)性、檢測(cè)方法等，需要進(jìn)行更大規(guī)模、多中心的研究，以涵蓋更廣泛的人群去充分證實(shí)β2-MG與NLR和MLR之間的確切關(guān)聯(lián)。

綜上所述，外周血炎癥指標(biāo)（NLR、MLR、PLR）有望作為簡(jiǎn)單、廉價(jià)且易獲得的檢測(cè)指標(biāo)，用于評(píng)估多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后。當(dāng)然，本研究存在一定局限性，比如存在人口群體特性方面的差異、有限的樣本量和隨訪時(shí)間等。因此，NLR、MLR、PLR三者在初診MM患者中的預(yù)后診斷價(jià)值仍需要進(jìn)行更大規(guī)模的樣本量、多中心和較長時(shí)間的隨訪期研究來進(jìn)一步證實(shí)。為了提高預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性，下一步的研究重點(diǎn)將是將NLR、MLR、PLR與其他免疫功能指標(biāo)聯(lián)合使用，形成一種簡(jiǎn)單實(shí)用的風(fēng)險(xiǎn)分層方法來評(píng)估新診斷MM患者的預(yù)后，為患者的個(gè)體化治療提供更為有效的依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–10–18）

（修回日期：2023–11–15）