話“解熱良藥”布洛芬

王宇琪，甘謠松，孫曉春

(云南師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，云南 昆明 650550)

布洛芬是解熱鎮(zhèn)痛的良藥，它的問(wèn)世及推廣經(jīng)歷了相當(dāng)漫長(zhǎng)的過(guò)程。了解布洛芬中蘊(yùn)含的化學(xué)知識(shí)對(duì)于化學(xué)教育具有建設(shè)性意義。

1 布洛芬的發(fā)現(xiàn)歷程

1923年，斯圖爾特·亞當(dāng)斯出生于英格蘭北安普敦的一個(gè)小村莊里，他的父親是一名鐵路工人，家中還有四個(gè)兄弟姐妹，生活條件十分拮據(jù)。于是他16歲便輟學(xué)，并到當(dāng)?shù)匾患颐麨锽oots的藥房里當(dāng)學(xué)徒。在這家藥房里，亞當(dāng)斯發(fā)現(xiàn)了真正的興趣所在：化學(xué)與藥學(xué)。在公司的幫助下，他進(jìn)入諾丁漢大學(xué)攻讀藥劑學(xué)，又順利地進(jìn)入利茲大學(xué)并獲得藥理學(xué)博士學(xué)位[1]。

畢業(yè)以后，亞當(dāng)斯重返Boots，開(kāi)始了對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎止痛藥的研究。在此之前，治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其他疼痛性關(guān)節(jié)炎的標(biāo)準(zhǔn)藥物是阿司匹林和可的松，但這兩種藥物的副作用非常明顯。因此，需要開(kāi)發(fā)一種性能優(yōu)于阿司匹林、毒性小于可的松的相關(guān)藥物。

1958年，英國(guó)Steve Winder博士和他的同事發(fā)表了一篇重要的論文，表明他們對(duì)使用紫外線(UV)紅斑技術(shù)來(lái)確定新化合物的抗炎活性的想法。這種方法與Boots公司使用的方法相似，而且他們用標(biāo)準(zhǔn)藥物(如阿司匹林)也得到了類(lèi)似的結(jié)果。

由于Boots的資源緊缺，所以新阿司匹林類(lèi)藥物研究的前六年是在極度惡劣的條件下進(jìn)行的。在一份報(bào)告中，亞當(dāng)斯提出，阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用完全可以用它的抗炎特性來(lái)解釋。盡管這份報(bào)告有不完善之處，但卻十分重要，因此在開(kāi)發(fā)新的抗風(fēng)濕藥物方面獲得了Boots的支持。而正是這次化學(xué)開(kāi)發(fā)，促使了布洛芬的誕生。這份報(bào)告也成為了藥物開(kāi)發(fā)史上重要的里程碑。

亞當(dāng)斯及其團(tuán)隊(duì)測(cè)試了200多種阿司匹林類(lèi)似物，在豚鼠身上比較了它們對(duì)曬傷的抗炎作用后，發(fā)現(xiàn)了一組與除草劑有關(guān)的化合物。在接下來(lái)的幾年中，他們開(kāi)發(fā)出了四種化合物，并進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，但因?yàn)榉N種原因都失敗了，亞當(dāng)斯開(kāi)始陷入無(wú)盡的沮喪與絕望中。在一次宿醉后，亞當(dāng)斯服用了 600 mg 團(tuán)隊(duì)正在合成的對(duì)異丁基苯丙酸，意外發(fā)現(xiàn)效果驚人的好。這個(gè)發(fā)現(xiàn)令亞當(dāng)斯欣喜若狂，他當(dāng)即就和他的團(tuán)隊(duì)匯報(bào)成果，并很快通過(guò)了異丁基苯丙酸的臨床試驗(yàn)。

1962年，Boots公司正式申請(qǐng)了“布洛芬”專(zhuān)利。1969年，布洛芬獲得了上市許可。在20世紀(jì)70年代和80年代，用布洛芬緩解病痛和炎癥的浪潮迅速席卷全球，并被科學(xué)界、醫(yī)學(xué)界廣泛接受。如今，全球各大公司開(kāi)發(fā)了多種品牌來(lái)銷(xiāo)售布洛芬的OTC和處方藥。布洛芬的廣泛商業(yè)開(kāi)發(fā)和應(yīng)用是對(duì)那些努力發(fā)展藥理學(xué)和藥物化學(xué)先驅(qū)的致敬。布洛芬的發(fā)明者亞當(dāng)斯在其職業(yè)生涯的剩余時(shí)間里繼續(xù)在Boots從事藥物研發(fā)工作，并成為制藥科學(xué)部門(mén)的負(fù)責(zé)人。1987年，他因開(kāi)發(fā)布洛芬而被授予大英帝國(guó)勛章，2008年，他被諾丁漢大學(xué)授予榮譽(yù)博士學(xué)位。亞當(dāng)斯的這種堅(jiān)持不懈的精神正是布洛芬得以問(wèn)世的原因。

2 布洛芬的化學(xué)知識(shí)

2.1 布洛芬的解熱鎮(zhèn)痛機(jī)理

布洛芬為白色結(jié)晶或粉末，英文名為Ibuprofen，化學(xué)名為2-(4-異丁基苯基丙酸)，又名為異丁洛芬、異丁苯丙酸，化學(xué)式為C13H18O2，相對(duì)分子質(zhì)量為206.28，結(jié)構(gòu)式如圖1。

圖1 布洛芬的結(jié)構(gòu)式

布洛芬易溶于NaOH、Na2CO3、乙醇、丙酮、氯仿等，幾乎不溶于水，熔點(diǎn)介于74.5～77.5 ℃ 之間，是一種解熱鎮(zhèn)痛的非甾體類(lèi)抗炎藥，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕的作用。

布洛芬主要通過(guò)抑制外周神經(jīng)環(huán)氧合酶-2的合成而減少前列腺素或炎癥因子的產(chǎn)生，由此減輕組織充血、腫脹及降低神經(jīng)痛覺(jué)的敏感性，進(jìn)而達(dá)到鎮(zhèn)痛、抗炎的效果。因此風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎和神經(jīng)炎患者均可服用適量布洛芬來(lái)緩解疼痛。在解熱方面，布洛芬主要通過(guò)作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，降低其異常興奮型，調(diào)節(jié)神經(jīng)來(lái)擴(kuò)張皮膚血管，增加排汗量使皮膚散熱；同時(shí)穩(wěn)定白細(xì)胞內(nèi)溶酶體膜，阻礙致熱原的釋放，達(dá)到降低體溫的效果[2]。

2.2 布洛芬的合成方法

2.2.1 芳基重排法

芳基1，2-轉(zhuǎn)位重排法是目前國(guó)內(nèi)普遍采用的一種合成方法。它分為4步反應(yīng)，以異丁苯為原料，與2-氯丙酰氯的傅克酰化反應(yīng)，最后經(jīng)一系列的催化、水解、酸化反應(yīng)得到布洛芬。該合成方法每步收率高、安全性好、重排催化劑價(jià)廉易得，且無(wú)毒。反應(yīng)方程式如圖2。

圖2 芳基重排法合成異丁苯丙酸

2.2.2 醇羰基化法

醇羰基化法是目前最先進(jìn)的工藝路線，它以異丁苯為原料，經(jīng)傅克酰化、催化加氧還原和催化羰基化制得布洛芬。Chaudhari等[3]報(bào)道了羰基化反應(yīng)在鹵離子源、質(zhì)子酸、水和具有合適催化劑及有機(jī)溶劑存在下，與CO在2相或均相狀態(tài)下反應(yīng)，反應(yīng)方程式如圖3。

圖3 醇羰基化法合成異丁苯丙酸

2.2.3 環(huán)氧丙烷重排法

由于醇羰基化法的催化劑價(jià)格昂貴、技術(shù)難度高，陳平等人[4]報(bào)道了一種新的布洛芬合成方法，即以四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，30%過(guò)氧化氫為氧化劑，其收率近90%。反應(yīng)方程式如圖4。

圖4 環(huán)氧丙烷重排法合成異丁苯丙酸

3 布洛芬的毒性、吸收及代謝研究

3.1 布洛芬的毒性研究

王愛(ài)平等[5]用布洛芬給大鼠灌胃，研究其毒性作用，結(jié)果表明，動(dòng)物給藥后明顯食欲不振、精神萎靡、體重減輕。對(duì)死亡的動(dòng)物進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)呈典型的急性化膿性腹膜炎。布洛芬在相當(dāng)于人擬用劑量19.2(384 mg/kg)倍時(shí)，引起實(shí)驗(yàn)大鼠死亡。

3.2 布洛芬在體內(nèi)的吸收、代謝

布洛芬口服易吸收，與食物同服時(shí)吸收量不減，速度減慢；與含銀和鎂的抗酸藥同服，不影響吸收。服藥后1.2到 2.1 h 內(nèi)血藥濃度達(dá)峰值，一次給藥后半衰期一般為1.8到 2 h。布洛芬在肝內(nèi)代謝，60%到90%經(jīng)尿液排出，24 h 內(nèi)完全排出。其中，原形物約為1%，一部分隨糞便排出。

4 布洛芬的主要?jiǎng)┬?/h2>

目前國(guó)內(nèi)外上市的布洛芬劑型有普通片、混懸劑、透皮制劑、栓劑、緩釋片、膠囊乳膏、乳劑等。

1)片劑

布洛芬分散片遇水后迅速崩散、溶解，溶出度遠(yuǎn)高于普通片，能在胃部直接消化，被人體吸收迅速，生物利用度高，見(jiàn)效快，臨床效果好。布洛芬口腔崩解片由于遇唾液即可在口腔內(nèi)迅速崩解，特別適合于對(duì)吞咽傳統(tǒng)藥片有困難的老人和小孩，且可以增強(qiáng)藥物在口腔黏膜和胃腸道黏膜的吸收，減小刺激和不良作用。

2)混懸劑

口服混懸液由于易于吞咽的優(yōu)勢(shì)，大大提高了兒童患者的用藥依從性，其解熱療效類(lèi)似于賴(lài)氨匹林注射液，但對(duì)患兒咽痛、頭痛的鎮(zhèn)痛療效優(yōu)于賴(lài)氨匹林注射液，能更大程度地緩解患兒的不適[6]。

3)透皮制劑

布洛芬由于經(jīng)口服給藥后會(huì)在胃腸道黏膜吸收，一部分人會(huì)出現(xiàn)腸胃刺激。透皮制劑可以精準(zhǔn)抵達(dá)治療部位，針對(duì)性強(qiáng)，能提高局部藥物的濃度，降低非必要部位的不良反應(yīng)，達(dá)到治療目的。

4)栓劑

布洛芬栓劑是供腔道給藥的固體狀外用制劑劑型，可以避免被胃腸黏膜和肝臟代謝的首過(guò)效應(yīng)。布洛芬通過(guò)直腸給藥，直接通過(guò)直腸下靜脈進(jìn)入血液，能更好的起到解熱鎮(zhèn)痛的作用，且不會(huì)對(duì)胃腸道產(chǎn)生刺激。

5)緩釋制劑

緩釋制劑是布洛芬比較熱門(mén)的制劑形式。緩釋膠囊一般以嵌套結(jié)構(gòu)為主，當(dāng)外層的大膠囊被溶解后，內(nèi)層小膠囊進(jìn)一步溶解，緩慢釋放藥物，達(dá)到持續(xù)鎮(zhèn)痛的效果。緩控釋制劑的開(kāi)發(fā)有效地提高了布洛芬的臨床療效，減輕對(duì)胃腸道不良作用。普通片劑的藥效一般能夠持續(xù)4至 6 h，而緩釋膠囊則能夠持續(xù) 12 h，因此每天只需要早晚各服用 1次，1次1粒即可。這對(duì)于患者來(lái)說(shuō)減少了服藥次數(shù)，使用起來(lái)更加方便。

5 幾類(lèi)人群要慎服布洛芬

1)孕期及哺乳期女性禁用布洛芬

女性在懷孕第3周至第3個(gè)月末要特別禁用布洛芬，這段時(shí)間屬于“致畸高度敏感期”，藥物會(huì)影響胎兒的發(fā)育。妊娠晚期的孕婦服用布洛芬還會(huì)引起難產(chǎn)或產(chǎn)程延長(zhǎng)。哺乳期的女性服用布洛芬后，藥物會(huì)通過(guò)乳汁被嬰兒吸收，對(duì)嬰兒造成不良影響。

2)肝腎功能異常及心功能不全、出血性疾病患者慎用布洛芬。

布洛芬有加重腎臟損傷可能性，嚴(yán)重者有導(dǎo)致腎小管、腎乳頭壞死的風(fēng)險(xiǎn)。心功能不全的患者使用包括布洛芬在內(nèi)的非甾體抗炎藥會(huì)增加心力衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。布洛芬可減少血小板聚集，使出血時(shí)間延長(zhǎng)或加重出血傾向，加重潰瘍引起胃出血、紫癜風(fēng)險(xiǎn)。

3)阿司匹林哮喘患者禁用布洛芬

布洛芬會(huì)誘發(fā)支氣管痙攣，加重哮喘的發(fā)作。阿司匹林哮喘是由于患者對(duì)阿司匹林不耐受導(dǎo)致的哮喘，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)休克。患者一經(jīng)診斷為阿司匹林哮喘，必須禁用NSAIDs藥物。

總之，布洛芬是止痛良藥，但并非萬(wàn)能神藥，兒童、孕婦、老人、有相應(yīng)基礎(chǔ)病患者應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎選擇。

6 布洛芬vs對(duì)乙酰氨基酚

目前，家庭常備的解熱鎮(zhèn)痛藥物還有對(duì)乙酰氨基酚。布洛芬主要通過(guò)抑制外周神經(jīng)環(huán)氧合酶-2而抑制前列腺素的合成，對(duì)乙酰氨基酚則主要通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)氧合酶-3來(lái)抑制前列腺素的合成而發(fā)揮作用。二者的作用機(jī)制、作用效果、適用人群、不良反應(yīng)等也存在著明顯差別，見(jiàn)表1。

表1 布洛芬與對(duì)乙酰氨基酚的對(duì)比

總之，兒童、60歲以上老人、有多種基礎(chǔ)病的患者應(yīng)優(yōu)先使用對(duì)乙酰氨基酚，需要長(zhǎng)期用藥的患者、關(guān)節(jié)炎患者則優(yōu)先使用布洛芬。有解熱鎮(zhèn)痛需求的患者，應(yīng)嚴(yán)格按照自身疾病特點(diǎn)及用藥需求進(jìn)行選藥，避免發(fā)生危險(xiǎn)。

7 布洛芬與化學(xué)教育

從2023年起，部分省市將以新課標(biāo)為依據(jù)進(jìn)行高考化學(xué)命題。新高考將考查必修課程和選擇性必修課程，遵從相應(yīng)的學(xué)業(yè)要求和學(xué)業(yè)質(zhì)量水平。為了適應(yīng)高考的改革，考生需要更新學(xué)習(xí)理念，強(qiáng)化學(xué)科思維，尤其是需要適應(yīng)新高考帶來(lái)的新概念和新考查方式。

《普通高中化學(xué)課程標(biāo)準(zhǔn)(2017年版)》中提到，有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)模塊設(shè)置了有機(jī)化合物的組成與結(jié)構(gòu)、烴及其衍生物的性質(zhì)與應(yīng)用、生物大分子及合成高分子等3個(gè)主題，并各自設(shè)置了學(xué)業(yè)要求。如“有機(jī)化合物的組成和結(jié)構(gòu)”中要求學(xué)生了解比較前沿的測(cè)定有機(jī)物分子結(jié)構(gòu)的儀器和分析方法，“烴及其衍生物的性質(zhì)與應(yīng)用”中要求學(xué)生能夠綜合利用有機(jī)化學(xué)的知識(shí)完成有機(jī)物的推斷、官能團(tuán)的檢驗(yàn)以及合成路線的設(shè)計(jì)等，這都要求學(xué)生要打破固有的復(fù)習(xí)方式，著眼于從生活中發(fā)現(xiàn)和學(xué)習(xí)化學(xué)知識(shí)。

2022年高考是“雙減”政策出臺(tái)后的首次高考，縱觀高考化學(xué)試題有機(jī)部分的考查，發(fā)現(xiàn)涉及的領(lǐng)域十分廣泛，其中與化學(xué)密切相關(guān)的醫(yī)藥知識(shí)有：22年全國(guó)乙卷第36題有機(jī)合成題中的左旋米那普倫是治療成人重度抑郁癥的藥物之一，山東卷第19題中提及的特布他林是一種支氣管擴(kuò)張藥物，浙江卷中第31題展示了藥物氯氮平的合成路線等，它們都充分體現(xiàn)了化學(xué)知識(shí)在人體健康及醫(yī)療方面的重要作用。

7.1 布洛芬與化學(xué)教學(xué)

布洛芬屬于含羧基的芳香烴的衍生物，對(duì)其結(jié)構(gòu)式認(rèn)知以及合成路線分析的相關(guān)知識(shí)在高中階段位于選擇性必修二的位置。學(xué)生在該階段需要突破必修階段的有機(jī)知識(shí)壁壘，不斷建構(gòu)有機(jī)化學(xué)學(xué)習(xí)的方法模型，學(xué)會(huì)分析有機(jī)合成路線的一般方法，并體會(huì)有機(jī)合成在提高人類(lèi)生活質(zhì)量、社會(huì)幸福指數(shù)的實(shí)際意義。

高考試題指向能力的考核，即學(xué)生不僅需要掌握知識(shí)，還需要具有一定的自主思維能力和分析解決實(shí)際問(wèn)題的能力。這種化學(xué)學(xué)科素養(yǎng)能力一定是要在指向真實(shí)問(wèn)題的情境中反映和培養(yǎng)出來(lái)的。這就要求教師在講授該方面的知識(shí)時(shí)，充分發(fā)揮課程資源的最大優(yōu)勢(shì)，既可將其作為課堂導(dǎo)入的材料，貫穿課堂始終，也可在有關(guān)的練習(xí)題目中，滲透官能團(tuán)保護(hù)意識(shí)、產(chǎn)物分離的方法、產(chǎn)率計(jì)算等綜合知識(shí)，同時(shí)，考慮到合成路線中的優(yōu)化和改進(jìn)思想，提高原子利用率以提升經(jīng)濟(jì)效益等，強(qiáng)化學(xué)生的社會(huì)責(zé)任感和大局觀，構(gòu)建人類(lèi)命運(yùn)共同體意識(shí)。

7.2 布洛芬與思政教育

通過(guò)布洛芬研發(fā)團(tuán)隊(duì)敢于攀登、堅(jiān)持不懈的科研精神，潛移默化地對(duì)學(xué)生進(jìn)行正確的價(jià)值引領(lǐng)，培養(yǎng)他們不畏困難、甘于寂寞的品格，以及細(xì)心觀察、大膽創(chuàng)新，為社會(huì)做貢獻(xiàn)的精神。

有機(jī)合成布洛芬藥物推動(dòng)了醫(yī)療衛(wèi)生的科技進(jìn)步。在新冠肺炎疫情中，涌現(xiàn)了許多抗疫藥物。教師可以通過(guò)布洛芬的問(wèn)世及對(duì)人類(lèi)的重大貢獻(xiàn)，激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)化學(xué)的熱情和興趣，讓學(xué)生能夠自發(fā)去了解、鉆研其他藥物的相關(guān)知識(shí)。在這個(gè)過(guò)程中，感受科學(xué)知識(shí)的魅力，厚植愛(ài)國(guó)情懷，形成強(qiáng)烈的責(zé)任感與社會(huì)使命感。

從課程中滲透思政教育，再到全員、全程、全方位育人理念的提出具有歷史必然性，是實(shí)現(xiàn)與中華民族偉大復(fù)興相適應(yīng)的內(nèi)在動(dòng)力系統(tǒng)的建設(shè)工程[7]。

8 結(jié)語(yǔ)

布洛芬作為家庭常備的退燒良藥，其中蘊(yùn)藏著非常豐富的化學(xué)知識(shí)，對(duì)高考命題方向也是一種啟發(fā)，體現(xiàn)了知識(shí)的時(shí)代性與生活性。

通過(guò)對(duì)布洛芬有機(jī)合成路線中的原料及中間產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式分析，從結(jié)構(gòu)到性質(zhì)，再到應(yīng)用，體現(xiàn)了結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)、性質(zhì)決定用途的化學(xué)學(xué)科思想，也從布洛芬中找到化學(xué)學(xué)科與思政的契合點(diǎn)，讓道德感與社會(huì)責(zé)任感在學(xué)生心中自然發(fā)生。

化學(xué)教育的途徑之一就是啟發(fā)學(xué)生從生活中發(fā)現(xiàn)化學(xué)知識(shí)，讓學(xué)生意識(shí)到生活中處處有化學(xué)，養(yǎng)成在生活中學(xué)習(xí)化學(xué)的好習(xí)慣，感受化學(xué)世界的魅力，讓知識(shí)從生活中來(lái)，再到生活中去。