1 例表皮生長因子受體基因、間變淋巴瘤激酶基因突變共存晚期肺腺癌的治療

張雪，趙芝梅，魏紅梅，井文君，楊帥，于曉鵬，王頌平

青島市中心（腫瘤）醫院腫瘤科，山東 青島 266042

肺癌是全球最常見的癌癥之一，在我國肺癌的新增和死亡病例均位居我國惡性腫瘤的首位，疾病負擔極重。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在肺癌中占比約85%，肺腺癌患者在NSCLC 中占比約38.5%，且發病率呈上升趨勢［1］。表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）基因突變是NSCLC 中最常見的突變，在亞洲超過50%非鱗狀細胞癌攜帶EGFR 基因突變，目前臨床指南推薦EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）作為有該突變晚期NSCLC 患者的一線治療［2］。奧西替尼作為第三代EGFR-TKI，研究數據顯示其中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為18.1 個月，與第一代EGFR-TKI 吉非替尼治療相比，奧西替尼治療有更長的PFS 和更低的不良反應發生率［3］。相較于EGFR 突變，被譽為“黃金突變”的間變淋巴瘤激酶（naplastic lymphoma kinase， ALK）基因突變率在NSCLC 中極低，占3%～5%，基于相關臨床研究數據，指南推薦ALKTKI 作為ALK 突變晚期NSCLC 患者的一線治療方案［4］。然而，對于EGFR 基因、ALK 基因突變共存患者，因臨床發病率極低，樣本數量不足，相關臨床指南并沒有明確診療方案，對于一線二線藥物的選擇尚無指南性推薦。2021年10月，我院收治1 例EGFR 基因、ALK 基因突變共存的晚期肺腺癌患者，現對其治療過程作回顧性分析，探討EGFR 基因、ALK基因突變共存晚期肺腺癌的有效治療方法，現報告如下。

1 資料分析

患者因“乳腺癌術后1年余，腰痛不適半月余”于2021年10月8日首次就診于我科，患者于2020年4月1日因左側乳腺癌行“左側乳腺根治性切除術 +前哨淋巴結活檢術”，術后病理為ER（+）、PR（+）、HER2（-）乳腺浸潤性癌，術后行阿那曲唑內分泌治療。患者于2021年9月20 號復查胸部計算機X 線斷層掃描（computerized tomography，CT），提示雙肺結節灶，不除外乳腺癌轉移；部分胸椎密度不均，提示轉移。入院完善實驗室檢查：2021年10月9日血常規、肝腎功能檢查未見明顯異常；腫瘤標志物CEA 208 ng/mL（參考值0～5.09 ng/mL），CA125524 U/mL（參考值0～35 ng/mL）。完善PET/CT 檢查示：左側乳腺癌術后，左側胸壁未見FDG 代謝異常增高區；左肺上葉近肺門區高代謝占位，并遠端阻塞性改變，考慮惡性；雙側鎖骨上、縱隔及左肺門多發淋巴結轉移，左側縱隔胸膜轉移；多發骨轉移；左肺上葉小葉間隔增厚并斑片條索影，不除外淋巴道轉移；雙肺小結節不除外轉移。于2021年10月12日予以肺穿刺并骨轉移瘤穿刺活檢，結果顯示（肺穿刺）結合免疫組化符合肺腺癌；（骨穿刺）結合病史及免疫組化結果符合肺源性腺癌轉移；2021年10月26日通過下一代測序技術（next-generation sequencing technology，NGS）檢測到EGFR：exon21（L858R）突變，突變豐度為5.96%；EML4-ALK 突變，突變豐度為1.76%。入院查體：該患者美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀況（performance score，PS）評分為1分，淺表淋巴結未聞及腫大，左肺呼吸音略低，未聞及干濕性啰音。該患者診斷為：左肺腺癌（cT4N3M1c Ⅳb 期），雙側縱隔淋巴結轉移，雙鎖骨上淋巴結轉移，左側肺門淋巴結轉移，多發骨轉移，肺轉移；乳腺癌術后（pT1N0M0 Ia期Luminal B型HER-2陰性）。

患者自2021年10月26日開始口服第三代EGFR-TKI 奧西替尼80 mg（每天一次）靶向治療，于2021年11月10日—25日行T6、T9、T10、L1 椎體及部分附件、股骨調強放療，具體劑量為：T6、T9、T10、L1 椎體95%PTV 33 GY/11 F，股骨95%PTV 39 GY/13 F，并定期行雙磷酸鹽治療骨轉移。2021年12月24日復查CT 病灶縮小，腫瘤標志物CEA 及CA125 較前下降。患者于2022年5月4日復查CT提示左肺腫瘤較前略有增大，且腫瘤標志物CEA及CA125 較前略有回升，根據實體瘤的療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，RECIST）評價療效為病情進展（progressive disease，PD），一線治療PFS 為6 個月。經多學科討論（multiple disciplinary team，MDT）并與患者溝通后，于2022年5月8日起聯合ALK-TKI 阿來替尼600 mg（每天兩次）靶向治療，并每2 個月復查CT，病灶較前明顯縮小，腫瘤標志物CEA 及CA125 下降至正常水平，療效評價為疾病部分緩解（partial response，PR），隨訪至目前已有15 個月，該患者二線治療PFS 仍未達到。除CT 影像見肺部病灶明顯減小外，該患者腰痛癥狀也明顯減輕，生活質量得到了極大的改善。治療期間，根據CSCO 毒性管理指南、美國國家癌癥研究通用不良事件術語標準5.0版（Common Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0，CTCAE v5.0）等，關注藥物不良反應的發生，該患者ECOG 的PS 評分為0 分，在聯合用藥1年后出現1 級轉氨酶升高，定期檢測，未予以特殊處理；未出現腹瀉、皮疹、皮膚干燥、口腔黏膜炎等不良反應。該患者目前仍接受奧西替尼聯合阿來替尼治療中。

2 討論

本研究中患者首診原因為腰痛不適半月余，且該患者有乳腺癌既往史，CT 及PET/CT 提示多發骨轉移。骨是乳腺癌最常見的轉移部位［5］，我們需要排除患者為乳腺癌復發轉移，經肺穿刺、骨轉移瘤穿刺活檢，明確了該患者為肺原發腫瘤并肺癌骨轉移。

對于肺腺癌患者來講，基因檢測尤為重要，在靶向治療時代，腫瘤有無基因突變，決定了患者的治療策略［6］。對于近60%攜帶敏感EGFR 基因突變的轉移性NSCLC 患者，首選的一線治療是基于FLAURA研究的第三代EGFR-TKI 奧希替尼［7］。對于3%～5%具有ALK 基因融合的轉移性NSCLC 患者，首選的一線治療是阿來替尼、克唑替尼等ALK-TKI［6］。然而該患者行基因檢測，結果示EGFR：exon21（L858R）突變，突變豐度為5.96%；EML4-ALK突變，突變豐度為1.76%。在這種ALK 基因、EGFR 基因突變共存的情況下很難選擇最佳的靶向藥物，因為現有的臨床指南沒有推薦EGFR-TKI 和ALK-TKI 的給藥順序。

有研究［8］顯示，對于EGFR 基因突變的患者，其突變豐度可預測其敏感性，具有更高的EGFR 基因突變豐度的患者可能從EGFR-TKI 中獲益更多。然而，對于ALK 基因突變的患者，沒有相關研究證明其突變豐度對其治療療效的影響。SCHMID 等［9］進行的一項臨床研究結果顯示，在患有ALK、EGFR 基因共存突變的患者中，使用ALK-TKI 或EGFR-TKI的療效不如單獨患有其中任何一種突變患者的療效，但結果表明共存突變時，一線選擇EGFR-TKI 治療效果相對更好，中位PFS 為5.8 個月。SHIN 等［10］對3 例ALK 基因、EGFR 基因共存突變的患者進行用藥后的療效分析，結果顯示EGFR-TKI 似乎比ALK-TKI 產生更好的結果，但該研究的局限性在于3 例患者一線藥物均選擇EGFR-TKI，僅在二線使用了ALK-TKI。然而WON 等［11］對14 例存在EGFR 基因、ALK 基因共存突變的病例進行分析發現，在14例患者中，3 例接受吉非替尼（EGFR-TKI）治療的患者對吉非替尼反應不佳，其中1 例患者病情穩定，2例患者病情進展；接受ALK 抑制劑（克唑替尼或色瑞替尼）治療的8例患者表現出良好的治療療效，緩解率為87.5%；結果顯示ALK 抑制劑對患有EGFR基因、ALK 基因共存突變的患者更有效。因研究結論尚未達到統一，我科結合該患者意愿及兩基因突變的突變豐度比較，并結合相關文獻支持，一線予以EGFR-TKI 治療。一項入組136 例患者的雙盲、隨機、Ⅲ期臨床研究——FLAURA 研究［12］結果顯示，奧希替尼組中位PFS 延長了8.0 個月，奧希替尼組的中位OS為33.1個月，吉非替尼組為25.7個月，與對照藥物EGFR-TKI 相比，一線奧希替尼治療在中國晚期NSCLC 患者中產生了具有臨床意義的PFS 和OS獲益。基于該研究，我科予以該患者一線奧西替尼治療，然而該患者一線治療PFS 僅為6 個月，可能與患者自身耐藥，或與上述研究［9］所提及的EGFR基因、ALK 基因共存突變的患者中使用EGFR-TKI聯合ALK-TKI 的療效不如單獨患有其中任何一種突變患者的療效有關。

一線治療進展后，對于二線治療方案的選擇仍面臨著挑戰，目前指南尚無對該類患者治療方案的推薦。NGUYEN 等［13］報道的1 例患者，其在選擇ALK-TKI 塞瑞替尼作為一線治療4 個月疾病進展后，應用ALK-TKI 塞瑞替尼聯合EGFR-TKI 奧希替尼，兩個月后達PR，PFS 達11 個月。基于一項入組286 例患者的隨機、多中心、Ⅲ期臨床研究——ALEX 研究［14］結果顯示，對于ALK 陽性NSCLC，一線使用阿來替尼對比克唑替尼中位PFS、中位OS 均顯著改善。我們結合ALEX研究結果與NGUYEN病案報道，同時結合患者的身體狀況及意愿，二線予以EGFR-TKI 奧西替尼聯合ALK-TKI 阿來替尼治療。截至目前，患者療效評價為PR，且該患者在整個治療過程中安全性良好，僅出現了1級轉氨酶升高，予以定期檢測。

綜上所述，對于EGFR 基因、ALK 基因突變共存的晚期肺腺癌患者，一線使用奧希替尼治療進展后，二線使用奧西替尼聯合阿來替尼治療有效，未來還需更多臨床病例進行研究。