老年癌癥病人衰弱與化療毒性的相關性研究進展

李佳萍,朱云霞,朱 宇

癌癥是一種與年齡密切相關的疾病,其發病率隨年齡的增大而上升。據統計,到2035年全球60%的新診斷癌癥病例發生在65歲以上老年人群中[1]。衰弱是常見的老年綜合征,被視為多個器官系統累積衰退導致衰老的最終共同途徑[2]。65歲以上人群的衰弱程度隨年齡的增長而增加到10%～50%,癌癥疾病本身及治療的影響導致老年衰弱發生率高達42%[3]。化療是老年癌癥病人的主要治療方式之一[4],化療毒性嚴重影響癌癥病人的疾病進展及治療效果,且與衰弱密切相關,導致病態惡性循環。近年來國外較多研究探討衰弱和化療之間的關系,我國衰弱研究尚處于發展階段,對二者相關性的研究較少。因此,本文就衰弱與化療毒性評估工具、兩者的相關性、作用機制及對臨床醫療照護的實踐意義等方面進行綜述,旨在提高醫護人員對化療毒性及衰弱的重視,為老年癌癥病人實施針對性護理提供參考。

1 老年癌癥病人衰弱與化療毒性的評估工具

1.1 老年癌癥病人衰弱的評估工具

衰弱是生理儲備量減少和面對壓力源的抵抗力降低,極易發生跌倒、失能、非計劃入院等不良健康結局的不穩定狀態[5]。由于老年癌癥病人疾病的復雜性,最好選用在老年癌癥病人中經過驗證的衰弱評估工具[6],如格列寧根衰弱指數(Groningen Frail Index,GFI)、脆弱老年人問卷(Vulnerable Elders Survey-13,VES-13)、老年篩查工具-8(Geriatric-8,G-8)、老年綜合評估(Comprehensive Geriatric Assessment,CGA)、Fried衰弱表型(Frailty Phenotype,FP)等。其中GFI是一種具有良好預測性能的衰弱篩查工具,在國內已被應用于普通老年人群中[7]。VES-13是目前針對老年腫瘤病人使用最廣泛、特異性最好的衰弱評估問卷[7],但是國內尚未在老年腫瘤人群中進行漢化及驗證。

1.2 化療毒性評估工具

化療毒性是指化療藥物在殺死腫瘤細胞的同時,會誤傷到正常細胞,表現出一系列的化療毒性反應,包括血液毒性和非血液毒性[8]。根據美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準(common terminology criteria for adverse event,CTCAE)評估,化療毒性按嚴重程度分為1～5級[9],客觀清晰,便于臨床應用。但是該評價標準忽視了病人自我感受的報告,因此在此基礎上美國癌癥研究所研發了一款以病人自主報告為主的病人版不良事件通用術語標準(PRO-CTCAE),包含常見的主觀性不良事件,如惡心、嘔吐、腹瀉、疲乏、疼痛、便秘等[10]。該量表中文版尚未在國內推廣使用。

2 老年癌癥病人衰弱與化療毒性的相關性

2.1 衰弱與化療毒性共同的危險因素

多重用藥、抑郁和營養不良是老年癌癥病人衰弱和化療毒性共同的危險因素。Hshieh等[11]一項對老年血癌病人的研究表明,多重用藥與衰弱相關,在調整性別、年齡、共病等變量后,發現多重用藥的老年人衰弱的患病風險增加(OR=1.08)。Chen等[12]一項系統回顧和Meta分析中,匯集了7項關于多重用藥和化療毒性的研究,分析結果表明多重用藥老年病人的化療毒性風險增加了22%,具有統計學意義[RR=1.22,95%CI(1.01,1.47)]。Gilmore等[13]研究認為,抑郁的不良情緒會增加晚期老年癌癥病人衰弱和化療毒性的發生風險,從而中斷或停止治療使死亡率升高。Zhang等[14]揭示了衰弱對健康的影響與老年癌癥病人的營養不良相關,是老年胃腸道癌癥病人衰弱的重要危險因素[OR=11.090,95%CI(1.119,24.024)]。孫志偉等[15]研究發現在食管癌化療不良反應方面,營養支持組化療后3級以上血液毒性發生率(15.4%)明顯低于對照組(42.1%),經過Logistic多因素回歸分析發現,營養不良是老年食管癌病人化療毒性的獨立危險因素[RR=6.048,95%CI(1.589,23.027)]。因此,我們要關注老年癌癥病人衰弱和化療毒性共同的危險因素,對衰弱的早期識別和毒性的預防具有一定意義。

2.2 衰弱是化療毒性的危險因素

2.2.1 衰弱預測化療毒性

研究證明,衰弱可預測癌癥病人化療的不良反應[16-19]。Wang等[20]基于常規實驗室數據的44個變量構建了衰弱指數(FI-LAB),研究表明該衰弱指數能有效預測老年癌癥病人第一周期的化療毒性,與無衰弱病人(11.8%)相比,衰弱前期(19.7%)和衰弱病人(30.0%)的不良反應發生率更高。Retornaz等[21]在一項前瞻性研究中收集衰弱標志物,用Logistic回歸構建化療毒性預測模型,結果表明該模型在預測老年癌癥3級及以上化療毒性方面具有良好的敏感性(81.6%)和特異性(71.4%)。Ruiz等[22]在美國腫瘤門診的多試點研究中,經多變量分析發現,Freid衰弱指數(FFI)和CGA評分與第一周期放化療毒性發生率獨立相關[OR=7.0,95%CI(1.1,44.6);OR=4.3,95%CI(1.0,17.7)],FFI和CGA衰弱評估對預測老年肺癌病人第一周期化療毒性具有潛在效用。Ferrero等[23]為評估VES-13能否預測老年婦科癌癥化療的毒性,對病人化療毒性反應進行分析,發現衰弱組的血小板減少、貧血等血液毒性發生率(81.3%)明顯高于非衰弱組(18.7%),腎毒性、神經病變、關節痛等非血液毒性在衰弱組中更為普遍,該研究證明VES-13有助于根據衰弱情況對病人進行分層,以預測存在毒性風險的老年女性。但是衰弱評估工具的不同對放化療毒性的預測能力存在差異,Akbiyik等[24]的研究表明埃德蒙頓-弗萊爾量表(EFS)不能成功預測老年癌癥病人的化療毒性。因此,為了更好預防老年癌癥病人發生化療毒性,需選用有效預測化療毒性的衰弱評估工具。

2.2.2 衰弱增加化療毒性

衰弱可增加癌癥病人化療不良反應。賀會杰等[25]對120例老年乳腺癌病人的研究表明,衰弱組、衰弱前期組和非衰弱組病人化療不良反應發生率分別是60.00%、37.50%、24.32%,提示衰弱水平會影響化療毒副反應的發生率。Narasimhulu等[26]在一項對老年卵巢癌病人的回顧性隊列研究中發現,衰弱老年人中發熱性中性粒細胞減少癥等不良反應發生率(13.8%)高于非衰弱老年人(5.0%)。Vries等[27]使用GFI調查接受化療的老年頭頸癌病人與衰弱的相關性,研究表明化療毒性升高與衰弱密切相關,在調整了年齡、性別、分期、治療方式、局部放療和同步化療等變量后,毒性與衰弱仍獨立相關。Handforth等[16]一項系統性研究表明,超過50%的老年癌癥病人處于衰弱或衰弱前期,導致化療毒性反應、不耐受和死亡等風險明顯增加。因此,建議醫護人員在病人化療前進行衰弱評估,把握衰弱窗口期進行早期識別和干預,以降低化療不良反應發生風險。

2.3 化療毒性是衰弱的危險因素

研究證明,化療是加速老年癌癥病人衰弱的重要因素[28-31]。Pottel等[17]研究中使用G8評估老年頭頸癌病人的衰弱水平,不接受化療和接受化療的病人衰弱發生率分別為68%和92%。張國龍等[18]采用多元線性回歸分析研究影響老年肺癌病人衰弱的因素,結果發現化療次數是老年肺癌病人衰弱的影響因素(P<0.05),化療導致的惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發等不良反應會加速病人身體和心理的衰弱。張慧嬪等[19]一項橫斷面調查結果顯示,化療是老年消化系統腫瘤病人衰弱的影響因素之一,化療出現的胃腸道反應使病人營養不良風險增加,導致肌肉質量和力量下降,從而誘發或加重老年病人衰弱。Jeon等[1]為確定老年癌癥病人衰弱的相關因素,在韓國開展的一項橫斷面研究顯示化療毒性導致中性粒細胞和單核細胞異常與衰弱相關。國內外有關老年化療病人衰弱的橫斷面研究較少,缺少大樣本研究,今后可開展多中心大樣本研究,探究影響化療毒性和衰弱的相關因素,深入探討二者的相關性。

3 衰弱和化療毒性共同的作用機制

衰弱與化療毒性都與炎癥細胞因子有關,提示兩者可能存在相似的病理基礎。老年腫瘤病人多系統失調致使應激能力下降,導致化療藥物的藥效學和藥代動力學降低,從而病人對化療藥物的耐受性下降,出現白細胞減少等化療毒性反應[32]。研究指出,衰弱涉及多種細胞和分子機制,機體先天性免疫和適應性免疫之間調節失衡,促炎因子增加,抗炎因子減少,使得機體呈現出更易感染和易受炎癥條件影響的狀態[32],因此衰弱的老年腫瘤病人對化療耐受性更差,白細胞降低更加明顯。化療藥物抑制骨髓造血,消化道反應也會導致造血原料缺乏而影響骨髓造血,從而導致化療病人血紅蛋白下降[33],血紅蛋白下降導致機體細胞缺氧,會引起肌少癥、活動能力下降等問題,加速病人衰弱進展[34]。衰弱引起的白細胞介素-6、C-反應蛋白、腫瘤壞死因子等炎癥因子的升高直接影響機體的造血功能,最終導致血紅蛋白合成障礙,加重老年腫瘤化療病人的毒副反應[35]。除了生理機制外,衰弱和化療毒性在心理機制上也存在一定的聯系。有研究指出,衰弱和抑郁互為因果,具有顯著相關[28]。王陽等[29]認為心理社會因素與胃腸道反應發生密切相關,多數癌癥病人因存在焦慮、抑郁、悲觀及恐懼等負面情緒,導致胃酸分泌量減少,食欲缺乏,降低血小板攝取游離5-羥色胺(5-HT)量,引發胃腸道不良反應,導致化療副作用加重。但目前尚無研究證明不良情緒在衰弱和化療毒性之間的中介作用,今后可進一步研究。

4 臨床醫療照護的實踐意義

4.1 對化療毒性和衰弱的預防具有重要意義

在老年癌癥病人治療中,衰弱和化療不良反應發生率都較高[30-31,36]。衰弱可以預測和加重化療毒性[37],將衰弱評估納為放化療方案的評估指標,使用FFI、CGA、VES-13等對化療具有良好預測能力的衰弱評價工具,對化療前的病人進行常規評估,針對不同的衰弱水平實施分級照護。Larocca等[38]通過研究認為對無衰弱的老年骨髓瘤病人采用藥物聯合治療或骨髓移植;對衰弱前期病人減少劑量,采用三藥減量或兩藥方案;對衰弱病人以保證生活質量為目標,采用兩藥方案或姑息性治療。Ferrero等[23]通過對老年婦科腫瘤病人的研究也認為,對于衰弱的老年癌癥病人可以適當減少起始劑量,提高治療耐受性,預防或減輕病人的化療毒性。同時,化療毒性也會增加老年病人衰弱的發生風險,臨床醫護人員應注意監測病人在化療過程中的不良反應,并重點關注多次化療的病人,早期識別干預衰弱高危人群,預防或逆轉衰弱發展。

4.2 對化療毒性的干預具有重要意義

對衰弱或化療毒性有效的干預,可以預防或減輕另一種癥狀的出現。目前老年腫瘤病人衰弱的干預主要采取營養干預、運動干預、個性化綜合護理等非藥物手段[7]。因此,可基于衰弱與化療毒性的相關性,通過衰弱的干預預防或減輕化療毒性。營養干預是預防或減輕化療毒性有效的措施,Britton等[39]研究表明營養支持在減輕化療不良反應、提高生活質量方面具有重要作用。因此,要盡早對放化療病人進行營養篩查,及時給予營養干預。目前臨床常用的營養不良篩查工具有營養不良通用篩查工具(MUST)[40]、病人主觀整體評估(PG-SGA)、營養風險篩查2002(NRS-2002),尚未開發出可視為“金標準”的評估方法,美國學者推薦將PG-SGA作為癌癥病人營養篩查的標準[41]。Chung等[42]研究發現運動干預可以緩解衰弱,并且通過影響神經生理學和社會心理水平上的介體、調節因子和生物標志物等減輕化療導致的手腳麻木、刺痛、無力等神經毒性。因此,基于衰弱和化療毒性的相關性,我們可以對老年化療病人進行多方面干預,從而減輕化療毒性,提高病人生活質量。

5 總結與展望

綜上所述,老年癌癥病人衰弱和化療毒性高度相關,衰弱、化療毒性的評估和預防對病人具有重要意義。我們可基于兩者的雙向相關性,依據衰弱水平對老年癌癥病人實施分層醫療照護方案、多維度干預,逆轉或減緩衰弱發展,減輕病人化療毒性。目前,該類研究國外以小樣本研究為主,多局限于前3個治療周期的隨訪,而我國關于化療毒性和衰弱的研究較少,且不夠深入。因此,未來研究可以著重以下方面:1)延長隨訪周期,開展多中心大樣本研究,進一步探討兩者雙向因果關系。2)基于衰弱評估建立化療的風險預測模型,有效預測老年癌癥病人治療毒性。3)深入探究二者的作用機制,建立兩者間科學、細化的機制鏈接,尋找更具有針對性的護理策略,為今后化療毒性的防治提供新思路。