皺褶部位無(wú)菌性膿皰病1例

喻光蓮,曹燦,寸玥婷,何盎然,宋雯琦,施東芳,何黎,劉彤云

1 臨床資料

患者男,27歲,腋下、腹股溝區(qū)、耳顳部反復(fù)紅斑、丘疹、膿皰伴癢2年。2年前患者無(wú)明顯誘因腋下出現(xiàn)片狀紅斑,其上分布膿皰,有時(shí)伴有輕度瘙癢。患者曾到多家醫(yī)院就診診斷為銀屑病,予口服強(qiáng)的松和外用糖皮質(zhì)激素軟膏等治療,皮損未見(jiàn)好轉(zhuǎn)并逐漸增多,大腿腹股溝區(qū)、耳顳部皮膚出現(xiàn)類(lèi)似皮損,遂于本科就診。自發(fā)病以來(lái),患者無(wú)發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛等不適,精神、飲食、睡眠可,二便正常。既往史無(wú)特殊,否認(rèn)家族遺傳性疾病病史,在發(fā)皮疹之前未服用可疑藥物,無(wú)細(xì)菌或病毒感染史。體檢:一般情況可,全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,心肺腹無(wú)明顯異常。皮膚科情況:雙側(cè)腋窩、腹股溝區(qū)、耳顳部皮膚滲出性紅斑融合成片,部分紅斑基礎(chǔ)上簇集性膿皰分布,膿皰呈小米粒大小,以邊緣尤甚,邊界清晰;紅斑邊緣可見(jiàn)散在粟米至蠶豆大小紅色斑疹、丘疹、斑丘疹、薄斑塊分布,表面簇集性小米粒大小膿皰分布(圖1)。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查:血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)未見(jiàn)異常。ANA、抗雙鏈DNA抗體和抗ENA抗體譜均呈陰性;PAS染色、皮損分泌物細(xì)菌學(xué)和真菌學(xué)培養(yǎng)均為陰性。腹股溝皮損組織病理示:角質(zhì)層下見(jiàn)中性粒細(xì)胞性膿皰,表皮上部可見(jiàn)小的海綿水腫樣膿皰,棘層增厚,皮突延長(zhǎng);真皮乳頭水腫,淺層血管周?chē)行粤＜?xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2)。在膿皰周?chē)Ｆつw上進(jìn)行的直接免疫熒光檢查為陰性。PAS染色(-)。診斷:皺褶部位無(wú)菌性膿皰病。治療:因患者有生育需要,考慮既往對(duì)糖皮質(zhì)激素抵抗以及傳統(tǒng)藥物的不良反應(yīng),故使用生物制劑治療。在排除活動(dòng)性結(jié)核、嚴(yán)重感染及惡性腫瘤后,與患者簽署知情同意,首次給予阿達(dá)木單抗40 mg(1支)皮下注射,第2周及以后每2周皮下注射40 mg(1支),阿達(dá)木單抗(40 mg)2次治療后皮損迅速消退,患者規(guī)律用藥,至阿達(dá)木單抗治療13次時(shí),患者全身皮疹全部消退,無(wú)新發(fā)皮損,復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能等指標(biāo)均在正常范圍內(nèi),目前該患者仍在隨訪中。

2 討論

皺褶部位無(wú)菌性膿皰病(amicrobial pustulosis of the folds,APF)是一種罕見(jiàn)的疾病,最早由Cricks于1991年提出,主要表現(xiàn)為口腔、肛門(mén)生殖器區(qū)、頭皮、外耳道、耳后區(qū)等皮膚皺褶處反復(fù)發(fā)作的原發(fā)性無(wú)菌性膿皰疹[1]。APF包含在中性粒細(xì)胞性皮膚病譜中,典型的組織學(xué)特征是表皮內(nèi)海綿狀膿皰,真皮血管和附屬器周?chē)兄行粤＜?xì)胞浸潤(rùn)。目前確切的病理機(jī)制仍然模糊不清。APF多數(shù)發(fā)生于免疫學(xué)異常的女性患者,包括血清自身抗體升高和/或自身免疫性疾病患者,最常見(jiàn)的是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。女性占主要原因可能跟潛在的免疫紊亂有關(guān)。

圖1 腋窩部位可見(jiàn)滲出性紅斑,紅斑邊緣可見(jiàn)散在粟米至蠶豆大小紅色斑疹、丘疹、斑丘疹、薄斑塊,表面簇集性米粒大小膿皰分布

圖2a 表皮角化過(guò)度伴角化不全,棘層增厚,皮突延長(zhǎng) (HE×20);圖2b 角質(zhì)層下見(jiàn)中性粒細(xì)胞性膿皰及表皮上部可見(jiàn)小的海綿水腫樣膿皰 (HE×100);圖2c 真皮淺層血管周?chē)行粤＜?xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn) (HE×200)

有學(xué)者提出免疫復(fù)合物激活皮膚中的補(bǔ)體以產(chǎn)生誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的趨化因子。然而,在本病例或先前報(bào)告的其他病例中,直接免疫熒光未顯示出IgG、IgA、IgM等免疫復(fù)合物在皮膚中的沉積[2]。因此,中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)與潛在自身免疫性疾病之間的關(guān)系仍不清楚。Antille等[3]在一項(xiàng)關(guān)于APF中各種細(xì)胞因子表達(dá)譜的研究表明,IL-1和TNF-α等細(xì)胞因子以及介導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化活性的各種趨化因子過(guò)度表達(dá)放大炎癥網(wǎng)絡(luò),支持了APF起源于自身炎癥的觀點(diǎn)。

Marzano等[4]總結(jié)了21例既往病例提出了APF的診斷標(biāo)準(zhǔn),其中至少1個(gè)主要皮膚褶皺(如腋窩或腹股溝)或1個(gè)次要皮膚褶皺(例如耳后褶皺)存在病變作為強(qiáng)制性要求。從這樣的臨床觀點(diǎn)來(lái)看本病例是符合的。以前報(bào)道的APF病例幾乎都是患有自身免疫性疾病或有免疫學(xué)異常的女性患者[2]。筆者在此描述1例患有APF的男性患者,其無(wú)菌性膿皰出現(xiàn)在腋下、腹股溝區(qū)、耳顳部。患者的ANA、抗雙鏈DNA抗體和抗ENA抗體譜陰性,沒(méi)有任何伴隨的自身免疫性疾病。一方面不排外檢查手段不夠全面,簡(jiǎn)單常規(guī)的自身免疫性疾病相關(guān)抗體檢查并不足夠,例如還有其他的一些血清自身免疫性疾病抗體(特別是抗平滑肌、抗線粒體、抗胃壁細(xì)胞等)。另一方面提示自身免疫性疾病可能是一條有價(jià)值的線索,但這并不是所有的病例都存在,正如Okuyama等[2]報(bào)道的1例沒(méi)有伴隨自身免疫性疾病的APF男性患者一樣。不過(guò)由于一些病例報(bào)告患者在APF發(fā)病后期發(fā)展為自身免疫性疾病,因此應(yīng)仔細(xì)隨訪患者,以了解未來(lái)疾病的發(fā)展。

由于APF的臨床病理特征與其他疾病重疊,診斷APF具有挑戰(zhàn)性。雖然APF診斷困難,但仔細(xì)的病史、體格檢查、組織病理學(xué)和直接免疫熒光檢查有助于做出診斷。組織病理學(xué)上突出的真皮水腫和中性粒細(xì)胞海綿狀增生可能是有幫助的鑒別特征。APF必須與其他非感染性膿皰病,如膿皰型銀屑病、角層下膿皰性皮病(Sneddon-Wilkinson病)、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP)和IgA天皰瘡等疾病相鑒別。膿皰型銀屑病的組織病理學(xué)模式與APF相似,然而膿皰型銀屑病的皮損分布更為廣泛,并且既往有銀屑病病史。APF的臨床表現(xiàn)與反常型銀屑病相似,然而反常型銀屑病的膿皰是繼發(fā)于感染的并不是無(wú)菌的,并且經(jīng)常在身體的其他部位出現(xiàn)銀屑病病變。角層下膿皰性皮病的膿皰位置也位于角層下,但臨床皮損不僅位于腋下、腹股溝等皮膚皺褶處,也位于軀干和四肢。急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病是一種常見(jiàn)于β-內(nèi)酰胺抗生素的藥物反應(yīng),起病急,皮損泛發(fā)全身伴有全身癥狀,組織學(xué)檢查可以顯示白細(xì)胞性血管炎和角化不良角質(zhì)形成細(xì)胞。與用藥史的關(guān)系也有助于區(qū)分AGEP和APF。IgA天皰瘡和落葉狀天皰瘡?fù)ㄟ^(guò)直接免疫熒光的檢查可以排除。

鑒于APF的罕見(jiàn)性,目前對(duì)最佳治療方案沒(méi)有共識(shí)。Bellinato等[5]發(fā)現(xiàn),低劑量全身性糖皮質(zhì)激素有良好的反應(yīng)。還有一些其他的治療方法,如氨苯砜(50～100 mg/d)、秋水仙堿(1 mg/d)、羥氯喹(400 mg/d)、甲氨蝶呤(15 mg/周)、環(huán)孢素[3～3.5 mg/(kg·d)][6]。近年來(lái),一些新的治療替代方案正在出現(xiàn),如抗TNF-α藥物、IL-1受體拮抗劑和抗IL-12/23藥物(烏司奴單抗)[7-8]。Marzano等[9]發(fā)現(xiàn),TNF-α在APF患者中過(guò)度表達(dá)并使用TNF抑制劑英夫利昔單抗治療后疾病得到有效控制。本例患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療抵抗,并且有強(qiáng)烈生育需求,在傳統(tǒng)療法存在局限性或禁忌癥時(shí)應(yīng)用TNF-α抑制劑阿達(dá)木單抗治療,皮損控制令人滿意,病灶迅速消減,不再出現(xiàn)新病灶,阿達(dá)木單抗治療APF有效,目前患者仍在隨訪中。通過(guò)本病例可以提高臨床醫(yī)生對(duì)APF的早期識(shí)別有助于正確診斷,本病例也提示阿達(dá)木單抗可以作為APF的有效治療方法之一。