兒童原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病1例

王芳,何瑞,張斌

1 臨床資料

患兒女,3歲10個(gè)月,手指、足趾進(jìn)行性變粗3年余。患兒3月齡時(shí)父母發(fā)現(xiàn)其雙手指、雙足趾增粗,初未重視,隨患兒生長(zhǎng)進(jìn)行性增粗;病程中患兒無(wú)胸悶、氣喘或氣粗等呼吸困難表現(xiàn),無(wú)四肢大、小關(guān)節(jié)腫脹疼痛等不適。患兒系第1胎第1產(chǎn),36+5周因羊水過(guò)多剖宮產(chǎn)娩出,否認(rèn)圍產(chǎn)期缺氧窒息史,出生后體健,智力生長(zhǎng)發(fā)育正常。父母體健,非近親婚配,家族中無(wú)類似病史。體檢:身高98 cm,體重13 kg,前后囟門已閉,正常面容,營(yíng)養(yǎng)良好,發(fā)育正常,無(wú)胸廓畸形,胸肺部等系統(tǒng)查體無(wú)異常,全身大小關(guān)節(jié)未見(jiàn)腫脹,無(wú)活動(dòng)受限等不適癥狀。皮膚科情況:雙手各指第一指節(jié)、雙足各趾第一趾節(jié)見(jiàn)不同程度的杵狀增粗(圖1a～1b),無(wú)水腫,無(wú)紅斑、脫屑,觸感正常,無(wú)壓痛,各指/趾末端均未見(jiàn)蒼白、發(fā)紫,未見(jiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張。輔助檢查:尿前列腺素E2正常,血、尿常規(guī)及生化全項(xiàng)均無(wú)異常;胸部X線檢查、胸部CT及心臟彩超未見(jiàn)明顯異常,氣道重建示氣管、主支氣管通暢,未見(jiàn)狹窄及畸形征象;雙手X線正位片提示雙手部分遠(yuǎn)節(jié)指骨遠(yuǎn)端形態(tài)欠佳,雙手遠(yuǎn)節(jié)指骨周圍軟組織增厚(圖1c);雙足X線正位片提示雙足骨質(zhì)未見(jiàn)明顯異常(圖1d)。經(jīng)患兒父母知情同意后,收集患兒和父母外周血2 mL(EDTA抗凝),行全外顯子組高通量測(cè)序(北京邁基諾基因科技股份有限公司醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所),結(jié)果顯示患兒HPGDc.310_311delCT純合移碼突變(圖2a),導(dǎo)致氨基酸改變 p.L104Afs*3,檢索OMIM、PubMed、HGMD、Clinvar等文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù),已有該位點(diǎn)隱性遺傳的病例報(bào)道,變異標(biāo)簽為DM (致病突變)。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(The American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)指南[1],該變異判定為致病性變異(Pathogenic)。經(jīng)Sanger測(cè)序驗(yàn)證,父母均存在該位點(diǎn)的雜合突變(圖2b～2c)。診斷:原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病。治療:隨診觀察,定期復(fù)查有無(wú)骨質(zhì)損害等異常情況。

2 討論

原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病(primary hypertrophic osteoarthropathy,PHO)發(fā)病率低,自2008年Uppal等[2]首次發(fā)現(xiàn)PHO患者的突變基因HPGD以來(lái),迄今為止全球共報(bào)道80余例[2-4]。PHO根據(jù)突變基因的不同主要分為3個(gè)亞型[2,5-6],其中HPGD基因突變?yōu)镻HO常染色體隱性遺傳1型(PHOAR1,OMIM259100),而SLCO2A1基因突變可導(dǎo)致PHO常染色體隱性遺傳2型(PHOAR2,OMIM614441)和PHO常染色體顯性遺傳(PHOAD,OMIM167100)。HPGD基因c.310_311delCT突變目前被認(rèn)為可能為中國(guó)人群熱點(diǎn)突變[3-4,7],HPGD基因第3外顯子編碼的第73～108位氨基酸位于15-HPGD核心區(qū),c.310_311delCT純合突變使得HPGD基因編碼的第104位亮氨酸發(fā)生移碼突變,并且在此氨基酸后第3個(gè)氨基酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻K止密碼(p.L104Afs*3),導(dǎo)致mRNA提前降解而失去功能。本例患兒全外顯子檢測(cè)結(jié)果符合HPGD基因c.310_311delCT純合突變,患兒父母均檢測(cè)到相同位點(diǎn)的雜合突變,但父母均無(wú)相應(yīng)臨床表型,符合常染色體隱性遺傳規(guī)律。結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)、患兒及其父母的基因檢測(cè)結(jié)果,明確診斷為原發(fā)性肥厚性骨關(guān)節(jié)病,臨床分型為PHO常染色體隱性遺傳1型。

～Clubbed fingers and toes;The distal part of the distal phalanx of both hands was poorly shaped,and the soft tissue around the distal phalanx of both hands was thickened;The bone of both feet were not significantly abnormal

HPGD c.310_311delCT homozygous frameshift mutation;～Her parents had the same heterozygous mutation

HPGD突變引起的PHOAR1,主要臨床表現(xiàn)為杵狀指、骨膜增生、肢端骨質(zhì)溶解,部分患者還會(huì)出現(xiàn)面部皮膚增厚、手足掌跖角化、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、手足多汗等癥狀,嬰幼兒發(fā)病的患者還可出現(xiàn)前后囟門閉合延遲及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。研究發(fā)現(xiàn)[2,5],HPGD基因編碼的蛋白與前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)的代謝密切相關(guān)。HPGD基因突變可致PGE2升高,而PGE2水平升高可引起組胺和緩激肽的炎性介質(zhì)釋放增強(qiáng),長(zhǎng)期的炎癥刺激可導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增生和指端缺血,從而出現(xiàn)杵狀指的臨床表現(xiàn)。此外,PGE2水平升高還可增強(qiáng)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性,促進(jìn)骨膜增生、骨質(zhì)溶解,臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹疼痛、活動(dòng)受限。與既往報(bào)道病例相比,本例患兒雖發(fā)病較早,但除典型的手足杵狀指趾表現(xiàn)外,無(wú)關(guān)節(jié)腫脹疼痛癥狀,影像學(xué)僅在雙手指端見(jiàn)局部顯影不佳,尿PGE2未見(jiàn)異常。因此筆者推測(cè)本例患兒未出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀及骨膜增生異常,可能與體內(nèi)PGE2水平未升高相關(guān),當(dāng)然也可能與基因的不完全表達(dá)相關(guān)。曾有研究發(fā)現(xiàn),PHO家系中同為HPGD基因純合子突變的兄弟二人,四肢關(guān)節(jié)腫脹疼痛的程度有明顯差異[8],但其具體的機(jī)制尚未明了。

PHO目前尚無(wú)特效的治療方案,檢索近5年文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)個(gè)案報(bào)道中提到的治療方案多為口服常規(guī)非甾體類消炎藥改善關(guān)節(jié)疼痛癥狀,或采用手術(shù)及肉毒素注射等方法改善面部的厚皮癥,但因治療效果欠佳且隨訪時(shí)間較短,臨床借鑒意義有限。意大利學(xué)者[9]在治療1例PHO患者使用布洛芬、塞來(lái)昔布等常規(guī)非甾體類消炎藥無(wú)效后予羥氯喹400 mg/d治療,追蹤隨訪18個(gè)月發(fā)現(xiàn)患者面部的厚皮癥從治療前的2級(jí)改善到0～1級(jí),膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)的疼痛指數(shù)由治療前的9分降到5分。這提示羥氯喹治療PHO有效,但目前尚無(wú)后續(xù)研究及較大樣本數(shù)據(jù)可以闡明其治療機(jī)制。環(huán)氧化酶(COX)是PGE2合成的關(guān)鍵酶,COX-2抑制劑可以通過(guò)抑制COX-2衍生的PGE2合成,從而達(dá)到降低PGE2的水平[10]。Yuan等[11]在納入27例PHO患者的單臂臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),口服新型COX-2抑制劑依托昔布可一定程度上降低血、尿PGE2的水平,甚至可降至正常水平,同時(shí)也使患者的關(guān)節(jié)疼痛及因關(guān)節(jié)腫脹導(dǎo)致的活動(dòng)受限的癥狀有明顯的改善。Lu等[4]在12例HPGD基因突變的中國(guó)患者的觀察中也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。因此新型靶向COX-2抑制劑依托昔布可能是目前報(bào)道療效相對(duì)較好的一個(gè)治療藥物,但其安全性及長(zhǎng)期臨床有效性還有待我們繼續(xù)去追蹤。

因本例患兒目前無(wú)自覺(jué)癥狀,無(wú)骨質(zhì)受累情況,暫不需口服藥物治療,予定期復(fù)查PGE2、頭顱、胸部CT及四肢長(zhǎng)骨的X線,隨訪有無(wú)骨質(zhì)損害等異常情況。

利益沖突:所有作者均聲明無(wú)利益沖突