HIV合并梅毒性腦動(dòng)脈炎性腦梗死與合并動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的比較分析

郭凱,張永喜,楊蓉蓉,柯亨寧

神經(jīng)梅毒(neurosyphilis)是梅毒螺旋體侵入人體神經(jīng)系統(tǒng)以后出現(xiàn)的一組臨床綜合征,可出現(xiàn)頭痛、頭暈、偏癱等表現(xiàn),臨床表現(xiàn)多種多樣,腦膜血管型是神經(jīng)梅毒的主要類(lèi)型,也是引起腦梗死的主要類(lèi)型,臨床上診斷困難。HIV感染人群容易合并神經(jīng)梅毒,據(jù)統(tǒng)計(jì),HIV 陽(yáng)性患者神經(jīng)梅毒的患病率為22.5%[1],而腦血管疾病是HIV感染患者非傳染性合并癥中主要的死亡原因[2]。臨床上,梅毒性腦動(dòng)脈炎性腦梗死與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死鑒別困難,在HIV感染人群中,國(guó)內(nèi)外這方面報(bào)道較少,極容易出現(xiàn)誤診、漏診而延誤病情。本研究通過(guò)分析HIV感染人群中梅毒性腦動(dòng)脈炎性腦梗死與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者的臨床資料,以提高對(duì)這類(lèi)疾病認(rèn)識(shí),為臨床診斷與治療提供參考依據(jù)。

1 材料和方法

1.1一般資料 收集2017年1月—2021年12月期間在武漢大學(xué)中南醫(yī)院住院,出院同時(shí)診斷為神經(jīng)梅毒、HIV感染和腦梗死的患者,其中梅毒性腦動(dòng)脈炎性腦梗死為實(shí)驗(yàn)組(梅毒組),隨機(jī)選擇同期住院且出院診斷為腦梗死和HIV感染的患者作為對(duì)照組(動(dòng)脈硬化組)。

納入標(biāo)準(zhǔn):符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)梅毒合并腦梗死的HIV患者,符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的腦梗死合并HIV患者。

排除標(biāo)準(zhǔn):①合并細(xì)菌性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎、隱球菌性腦膜炎、進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病變、弓形蟲(chóng)腦病等其他引起腦脊液異常的疾病;②排除HIV感染合并機(jī)會(huì)感染;③梅毒性腦動(dòng)脈炎性腦梗死患者同時(shí)需排除高血壓、糖尿病、高脂血癥;④動(dòng)脈硬化性腦梗死患者外周血梅毒螺旋體抗體陽(yáng)性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1神經(jīng)梅毒診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]有相關(guān)流行病學(xué)史及臨床表現(xiàn),并同時(shí)符合下列一條及以上者:①腦脊液TPPA陽(yáng)性和/或RPR陽(yáng)性;②HIV陰性患者腦脊液細(xì)胞數(shù)>5個(gè)/μL;HIV陽(yáng)性患者未開(kāi)始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)腦脊液細(xì)胞數(shù)>20 個(gè)/μL,已開(kāi)始ART腦脊液細(xì)胞數(shù)>10個(gè)/μL;③腦脊液蛋白>450 mg/L。

1.2.2HIV感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]①HIV抗體篩查試驗(yàn)陽(yáng)性和 HIV 補(bǔ)充試驗(yàn)陽(yáng)性(抗體補(bǔ)充試驗(yàn)陽(yáng)性或核酸定性檢測(cè)陽(yáng)性或核酸定量>5 000 CPs/mL);②有流行病學(xué)史或HIV感染相關(guān)臨床表現(xiàn),兩次HIV 核酸檢測(cè)均為陽(yáng)性;③HIV分離試驗(yàn)陽(yáng)性。

1.2.3腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]①局灶神經(jīng)功能缺損(一側(cè)面部或肢體無(wú)力或麻木,語(yǔ)言障礙等),少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損;②影像學(xué)出現(xiàn)責(zé)任病灶或癥狀體征持續(xù)24 h以上;③排除非血管性病因;④腦CT/MRI排除腦出血。

1.2.4梅毒性腦動(dòng)脈炎診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照神經(jīng)梅毒和腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn),均符合神經(jīng)梅毒診斷,也有腦梗死的表現(xiàn),即:①中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀及體征;②影像學(xué)顯示有腦梗死的病灶;③CSF細(xì)胞數(shù)及蛋白增多;④腦脊液梅毒抗體試驗(yàn)陽(yáng)性;⑤梅毒血清學(xué)試驗(yàn)陽(yáng)性,并且均排除高血壓、糖尿病、高脂血癥。

1.3觀(guān)察指標(biāo) 研究對(duì)象的相關(guān)病歷資料,包括患者的年齡、性別、治療過(guò)程及病程、血常規(guī)、CD4計(jì)數(shù)、凝血功能、血TPPA、血RPR、腦脊液TPPA、腦脊液 RPR、腦脊液細(xì)胞數(shù)、腦脊液蛋白、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、影像學(xué)檢查、預(yù)后等資料。

2 結(jié)果

2.1流行病學(xué)及一般情況 HIV感染合并神經(jīng)梅毒62例,其中梅毒性腦動(dòng)脈炎性腦梗死10例,均為早期二期梅毒,同期住院診斷為HIV感染合并動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死21例。梅毒組中位年齡[26(24,32)歲]<動(dòng)脈硬化組[51(45,59)歲],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.705,P<0.001),兩組中男性患者均多于女性患者(10∶0vs.16∶5)。住院時(shí)間上,梅毒組中位住院日22(16,26)d,長(zhǎng)于動(dòng)脈硬化組9(7,13)d,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.156,P=0.001)。在HIV傳播途徑上,梅毒組均為性傳播,而動(dòng)脈硬化組16例(76.19%)為性傳播,4例(19.05%)為輸血傳播,1例(4.76%)為靜脈注射毒品傳播,見(jiàn)表1。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 梅毒組CD4計(jì)數(shù)(103±112)個(gè)/mm3低于動(dòng)脈硬化組(319±221)個(gè)/mm3,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.361,P=0.003)。在凝血功能檢查上,梅毒組的凝血酶原活動(dòng)度(PTA)(86.5±11.2)%低于動(dòng)脈硬化組(101.6±17.5)%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.474,P=0.020),而凝血酶原時(shí)間(PT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、血漿D-二聚體(DD)在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表1。

2.3首發(fā)癥狀 梅毒組和動(dòng)脈硬化組患者均以肢體無(wú)力(9例,90.00%;15例,71.43%)和言語(yǔ)不利(4例,40.00%;7例,33.33%)為多見(jiàn)的首發(fā)癥狀。其次,在梅毒中僅有頭痛、意識(shí)障礙、視力異常等表現(xiàn),而在動(dòng)脈硬化組中,除有頭痛、意識(shí)障礙、視力異常等表現(xiàn)外,尚有肢體麻木、頭暈、眩暈、惡心、嘔吐、口角歪斜、站立不穩(wěn)等表現(xiàn),見(jiàn)表1。

2.4影像學(xué)檢查 梅毒組有9例患者在本院行腦MRI+頭頸部CTA檢查,1例外院腦MRI檢查報(bào)告,9例中病變部位以基底節(jié)區(qū)(8例,88.89%)為最常見(jiàn),其次為腦葉(6例,66.67%)、半卵圓中心(2例,22.22%)、丘腦(1例,11.11%)、中腦(1例,11.11%),而動(dòng)脈硬化組有19例在本院行腦MRI+頭頸部CTA/MRA檢查,2例外院腦CT檢查報(bào)告,病變部位以腦葉(16例,84.21%)最常見(jiàn),其次為基底節(jié)區(qū)(9例,47.37%)、半卵圓中心(7例,36.84%)、小腦(4例,21.05%)、丘腦(3例,15.79%)、胼胝體(2例,10.53%)。累及的血管,梅毒組以多支病變?yōu)橹?6例,66.67%),其中5例出現(xiàn)血管閉塞,4例出現(xiàn)狹窄,大腦前動(dòng)脈(5例,55.56%)閉塞/狹窄最常見(jiàn),其次是大腦中動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、椎動(dòng)脈,而動(dòng)脈硬化組以單支病變?yōu)橹?15例,78.95%),其中血管閉塞14例,血管狹窄5例,大腦中動(dòng)脈(10例,52.63%)閉塞/狹窄最常見(jiàn),其次是椎動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、基底動(dòng)脈,見(jiàn)表2,圖2。

2.5治療及轉(zhuǎn)歸 梅毒組所有患者在診斷梅毒時(shí)均聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(combined antiretroviral therapy,cART),后續(xù)進(jìn)行了驅(qū)梅治療,動(dòng)脈硬化組診斷時(shí)19例行cART治療。在治療腦血管病變方面,梅毒組8例使用單抗(阿司匹林)+他汀類(lèi)治療,使用雙抗(阿司匹林+氯吡格雷)+他汀類(lèi)和雙抗(阿司匹林+氯吡格雷)+溶栓治療各1例,動(dòng)脈硬化組7例使用雙抗(阿司匹林+氯吡格雷)+他汀類(lèi)治療,6例使用單抗(阿司匹林)+他汀類(lèi)治療,追蹤隨訪(fǎng)截至2022年5月,梅毒組和動(dòng)脈硬化組各死亡1 例,梅毒組患者死于細(xì)菌性重癥肺炎(耐碳青霉烯類(lèi)的鮑曼不動(dòng)桿菌),動(dòng)脈硬化組患者死于真菌性重癥肺炎(卡氏肺孢子菌),其余均存活,其中梅毒組使用溶栓治療,患者預(yù)后可。

表1 HIV陽(yáng)性人群梅毒性腦動(dòng)脈炎性腦梗死與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者的臨床特征比較 例(%)

表2 HIV陽(yáng)性人群梅毒性腦動(dòng)脈炎性腦梗死與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者影像學(xué)特點(diǎn)比較 例(%)

and showed before thrombolysis: bilateral middle cerebral artery stenosis and occlusion; and showed post-thrombolytic review: bilateral middle cerebral artery stenosis was reduced compared with before

3 討論

HIV和梅毒具有相同的傳播方式和相似的高危人群,二者有相互促進(jìn)作用,梅毒可增加 HIV 感染的概率和傳播風(fēng)險(xiǎn),而 HIV 則會(huì)加速梅毒進(jìn)展為神經(jīng)梅毒。King等[5]證明,有無(wú)HIV感染,神經(jīng)梅毒患者的臨床特征存在明顯差異,HIV感染的患者更常見(jiàn)的是腦膜血管型神經(jīng)梅毒,從而引起腦梗死,其表現(xiàn)與動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成引起的腦梗死難以鑒別。國(guó)內(nèi)外研究表明,腦膜血管梅毒的誤診率高達(dá)80%左右[6],與其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣有關(guān)。而且cART雖然可以良好控制HIV感染患者機(jī)會(huì)性感染,但卻影響新陳代謝,可能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和血管事件發(fā)生[7]。

本研究發(fā)現(xiàn),在HIV傳播途徑上,梅毒組表現(xiàn)的較為單一,全部為性傳播,動(dòng)脈硬化組則更為多樣化,依次為性傳播(16例,76.19%)、輸血傳播(4例,19.05%)、靜脈藥癮傳播(1例,4.76%)。在HIV人群中,梅毒組和動(dòng)脈硬化組發(fā)生腦梗死的患者均以男性多見(jiàn),但在年齡上,梅毒組較動(dòng)脈硬化組的患者更為年輕,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),這與Katz等[8]的發(fā)現(xiàn)一致,這些可能的原因是:①男性比女性更容易酗酒和濫用藥物,《世界毒品問(wèn)題報(bào)告》中在全球估計(jì)的600萬(wàn)～700萬(wàn)注射吸毒者中有4/5是男性,這些都會(huì)導(dǎo)致不安全的性行為,增加HIV或梅毒的傳播風(fēng)險(xiǎn);②性觀(guān)念的改變、男男性行為、性交方式的改變等,根據(jù)全世界調(diào)查,有1/6的男性有過(guò)男男性行為,而男性在性交的時(shí)候容易導(dǎo)致肛門(mén)撕裂,有出血的現(xiàn)象,容易受到HIV的侵入;③年輕男性思想開(kāi)放,無(wú)固定性伴侶,性生活活躍。

在起病癥狀上,本研究中發(fā)現(xiàn),在HIV感染人群中,梅毒組和動(dòng)脈硬化組腦梗死患者仍主要表現(xiàn)為肢體無(wú)力和言語(yǔ)不利,這與單純腦梗死癥狀無(wú)差別。但相較于動(dòng)脈硬化組,梅毒組的癥狀較為局限,除肢體無(wú)力、言語(yǔ)不利外,僅表現(xiàn)為頭痛(2例,20.00%)、意識(shí)障礙(2例,20.00%)、視力異常(1例,10.00%),而動(dòng)脈硬化組則表現(xiàn)出多樣化的癥狀,這可能與梅毒主要影響大中動(dòng)脈,中樞病變部位較為局限有關(guān)。Araujo等[9]認(rèn)為,HIV 陽(yáng)性合并梅毒感染者出現(xiàn)眼部受累的情況更為常見(jiàn),50%～75%的患者在整個(gè)病程中都會(huì)發(fā)生眼部并發(fā)癥,但在本研究中,并無(wú)此發(fā)現(xiàn),腦梗死患者表現(xiàn)為視力異常者動(dòng)脈硬化組多于梅毒組,可能是一些輕微的并未影響視力的眼部病變尚未被察覺(jué),需要行眼科專(zhuān)科檢查,與Araujo等[9]的研究不同的是,本文選擇的是梅毒血管炎患者,而梅毒腦膜炎/梅毒神經(jīng)炎的眼部病變較多。

在本研究中發(fā)現(xiàn),HIV感染人群中,梅毒組發(fā)生腦梗死患者的CD4計(jì)數(shù)低于動(dòng)脈硬化組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而這與Korenromp等[10-12]的發(fā)現(xiàn)一致,認(rèn)為梅毒刺激免疫系統(tǒng),從而導(dǎo)致 HIV 復(fù)制增加和CD4計(jì)數(shù)降低,進(jìn)而促進(jìn)HIV感染進(jìn)一步發(fā)展。HIV合并腦梗死的機(jī)制目前尚不清楚,Dysangco等[13]認(rèn)為,HIV病毒具有嗜神經(jīng)活性,能感染血管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,從而出現(xiàn)功能損害。Ortiz等[14]認(rèn)為,凝血功能異常參與了缺血性卒中的發(fā)生,主要是蛋白S缺乏,而AIDS患者引起的缺血性腦卒中也與D-二聚體增加有關(guān),但在本研究中兩組間D-二聚體無(wú)明顯差異,但凝血酶原活動(dòng)度(PTA)在兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與梅毒患者體內(nèi)產(chǎn)生的非特異性抗體導(dǎo)致β2-GPI異常有關(guān)[15]。

間質(zhì)型梅毒分為Heubrier和Nissel兩種類(lèi)型,Heubner動(dòng)脈炎是最常見(jiàn)的梅毒性動(dòng)脈炎,影響大中型動(dòng)脈,其特征是內(nèi)膜成纖維細(xì)胞增生、中膜變薄、外膜纖維和炎癥改變。Nissl動(dòng)脈炎通常影響小血管,表現(xiàn)為內(nèi)皮和外膜增厚,外膜更為明顯[16]。這兩種類(lèi)型的動(dòng)脈炎都會(huì)導(dǎo)致血管管腔變窄和局灶性擴(kuò)張,血管閉塞導(dǎo)致缺血和梗死。本研究發(fā)現(xiàn),在HIV人群中,梅毒性腦動(dòng)脈炎和動(dòng)脈硬化性腦動(dòng)脈炎均主要累及大中型動(dòng)脈,梅毒組以大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈為多見(jiàn),表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)腦梗死,動(dòng)脈硬化組以大腦中動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈多見(jiàn),表現(xiàn)為腦葉部位腦梗死,但梅毒組多以合并多支血管狹窄為主,而動(dòng)脈硬化組以單支血管病變?yōu)橹?而這與部分研究[17]的結(jié)果類(lèi)似。因此,對(duì)于有腦梗塞的臨床表現(xiàn)、尤其是年輕的成年患者,應(yīng)該認(rèn)真調(diào)查血管炎原因。鑒于動(dòng)脈炎更常見(jiàn)于大中型血管,當(dāng)臨床發(fā)現(xiàn)初步診斷年輕成年患者的腦梗死時(shí),建議完善腦MRI/MRA檢查[18-19]。

溶栓治療可使血栓溶解,血管再通,縮短缺血時(shí)間,挽救缺血半暗帶損傷,從而減少腦細(xì)胞損害,使大腦得到最大的恢復(fù),越短時(shí)間開(kāi)通閉塞血管,神經(jīng)功能恢復(fù)越好。Chen等[20]認(rèn)為,梅毒性血管炎腦梗死與動(dòng)脈粥樣硬化腦梗死有相同理論基礎(chǔ),對(duì)于血管炎rt-PA溶栓治療有效,值得注意的是,在本研究中,梅毒組有1例患者經(jīng)靜脈溶栓治療后,療效顯著,雖然沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明靜脈溶栓在HIV感染相關(guān)缺血性卒中患者治療中的安全性和有效性,但一項(xiàng)回顧性研究表明,盡管HIV感染相關(guān)性卒中患者較未感染患者的院內(nèi)死亡率高,但靜脈溶栓的死亡風(fēng)險(xiǎn)在兩者間相似[21]。大多數(shù)HIV感染患者應(yīng)用靜脈溶栓治療急性缺血性卒中無(wú)并發(fā)癥,無(wú)患者死亡,發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染和靜脈藥物濫用并沒(méi)有增加rt-PA靜脈溶栓的相關(guān)并發(fā)癥[22]。本研究中兩組均有1例患者死亡,但梅毒組住院時(shí)間明顯長(zhǎng)于動(dòng)脈硬化組,與需要更為持久的抗梅毒治療有關(guān)。

本研究為回顧性研究,隨訪(fǎng)時(shí)間不統(tǒng)一,并且未能做長(zhǎng)期的療效隨訪(fǎng),可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在偏倚,研究的結(jié)論尚需要更大樣本進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述,在HIV陽(yáng)性腦梗死人群中,梅毒性腦動(dòng)脈炎性腦梗死和動(dòng)脈硬化性腦梗死患者,在性別、臨床癥狀、療效上無(wú)差異,在年齡、CD4計(jì)數(shù)、住院時(shí)長(zhǎng)上差異顯著,與單純HIV感染相比,合并梅毒感染患者更為年輕,CD4計(jì)數(shù)更低,所需要的住院治療時(shí)間更長(zhǎng)。在HIV陽(yáng)性梅毒性腦動(dòng)脈炎性腦梗死患者中,腦梗死如在溶栓時(shí)間窗內(nèi),經(jīng)評(píng)估后仍然需要積極進(jìn)行溶栓治療。同樣的,年輕的腦梗死患者應(yīng)完善梅毒和HIV檢測(cè),了解梅毒及HIV的生物學(xué)行為增加了及時(shí)診斷和治療的可能性,從而降低了致殘率和死亡率。