Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥病死率及相關因素的Meta分析

劉瑞,張志彬,楊科,瞿振日,曹先偉

Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)和中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)是一種嚴重的皮膚黏膜不良反應,以皮膚、黏膜水皰及泛發性表皮松解為特征,可伴發各種感染、膿毒癥、胃腸道出血和多器官功能衰竭綜合征等,有較高的死亡風險[1]。此類疾病多由藥物引起,最常見的是抗生素、抗癲癇藥、非甾體抗炎藥等。該病可根據患者總體表面積(total body surface area,TBSA)發生剝脫或受累的程度分為3型,分別是SJS(輕型)、SJS-TEN重疊型和TEN(重型)[2]。流行病學調查發現SJS/TEN發病率低,病死率高,不同國家及地區的發病率和病死率都不盡相同。2009—2012年的美國住院記錄提示,SJS、SJS/TEN重疊和TEN年發病率分別為9.2/106、1.6/106和1.9/106[3],近期美國報道該病病死率為7.21%,而法國(11%)遠高于美國[4-5],此結果反映了該病病死率的地域差異。為了解本病的病死率及其影響因素,本文對近5年發表的中英文文獻進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 通過中國知網、維普、萬方數據、中國生物醫學文獻服務系統、PubMed、Web of Science、Cochrane Library和Embase 8個數據庫檢索,獲得SJS/TEN患者病死率等信息或資料。檢索時限:近5年(2018.1—2023.4);檢索途徑:主題詞+自由詞;檢索文種:中英文。中文檢索詞:Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、Lyell綜合征、病死率、死亡率等;英文檢索詞:Stevens-Johnson syndrome、Toxic epidermal necrolysis、Lyell syndrome、Mortality、Case fatality rate、Mortality rate等。

1.2文獻納入和排除標準 納入標準:①符合SJS、SJS/TEN重疊或TEN診斷標準,即符合Bastuji-Garin等[2]的診斷標準,或經醫生臨床診斷或組織病理學確診,需排除自身免疫性大皰性疾病、葡萄球菌燙傷樣皮膚綜合征和其他類型的藥疹;②文獻中有描述SJS/TEN患者病死率,或提供能計算病死率的數據。排除標準:①數據信息不詳盡、無法轉換或無法獲得全文;②相同數據重復發表的文獻;③文獻類型是會議摘要、綜述、評論、個案報道等;④非中、英文文獻。

1.3文獻篩選和資料提取 利用NoteExpress軟件進行文獻篩選,由2人根據研究目的及上述納入和排除標準,獨立閱讀文獻標題和摘要進行篩選,剔除重復和研究目的無關的文獻。不同閱讀者獨立提取數據并交叉核對,最后進行匯總。資料提取內容:第一作者、發表年份、研究地區、病例總數、死亡人數、病死率等,對上述內容若存在分歧,與第三位研究者集體討論,確保數據的準確性和一致性。

1.4文獻質量評價 由2人采用紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)、改良Jadad量表評價獨立進行文獻質量評價。NOS量表:對文獻質量評出低、中、高,其中低為0～3分、中為4～6分、高為7～9分;隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)采用改良Jadad量表評分,低質量為0～3分、高質量為4～7分。

1.5統計學方法 使用R 4.2.3軟件進行Meta分析,計算合并后的病死率和95%置信區間(95% confidence interval,95%CI)。采用I2和Q檢驗評估納入研究間的異質性大小;若P>0.1,且I2<50%,表明各研究間無明顯的異質性,則選擇固定效應模型進行Meta分析;反之,則選擇隨機效應模型。對患者的研究地區、分型、中毒性表皮壞死松解癥嚴重程度評分(SCORTEN評分)等進行亞組分析,探索異質性來源和不同組別間病死率的差異,檢驗水準設為α=0.05。使用敏感性分析評價合并分析結果的穩定性。通過繪制漏斗圖并做Egger′s檢驗對文獻發表偏倚進行評估。

2 結果

2.1文獻篩選流程及結果 本次共檢索相關文獻1 850篇:中國知網35篇、維普23篇、萬方數據96篇、中國生物醫學文獻服務系統77篇、PubMed 392篇、Web of Science 550篇、Cochrane Library 23篇、Embase 654篇,經過剔重、初篩、復篩等逐層篩選最終納入36篇文獻,中文3篇[6-8],英文33篇[4-5, 9-39],文獻檢索流程見圖1。

2.2納入文獻基本特征和質量評價結果 本研究最終共納入36篇文獻,含研究對象20 661例,死亡1 585例,文獻基本特征及質量評價結果見表1。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入研究文獻的基本特征和質量評價

續表

2.3Meta分析結果

2.3.1SJS/TEN患者的總病死率 所納入的36篇文獻,經異質性檢驗,I2=95%,P<0.01,采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,SJS/TEN患者的病死率為12.59%(95%CI:10.46%～14.73%),見圖2。

圖2 SJS/TEN患者病死率的Meta分析

2.3.2亞組分析 亞組分析結果顯示,國內SJS/TEN病死率為11.97%,本文所涉及的國外患者病死率為12.80%;TEN患者病死率最高,為25.53%,其次是SJS/TEN重疊為9.64%,最后SJS為1.18%;男性患者病死率為14.18,女性為11.51%;SCORTEN評分≥5分對應的實際病死率最高,0～1分最低;SCORTEN的7個臨床變量年齡≥40歲,惡性腫瘤,BSA>10%,心率≥120 bpm,血尿素氮>10 mmol/L,血糖>14 mmol/L和血清碳酸氫鹽<20 mmol/L都與死亡顯著相關,見表2。

表2 SJS/TEN患者病死率的亞組分析

2.4敏感性分析 對納入的36篇文獻采用逐一剔除法進行敏感性分析,結果顯示SJS/TEN患者病死率在12.20%～12.93% 之間,證明本研究結果相對穩定,見圖3。

圖3 敏感性分析

2.5發表偏倚 漏斗圖分析結果表明:各研究分布不夠對稱,Egger′s檢驗(t=5.24,P<0.001)顯示有一定的發表偏倚。采用剪補法對非對稱的漏斗圖進行處理,增加研究結果類似的18篇文獻[7,9,11-12,15,17,20,23-26,28-30,32,34,36,39],才能保證漏斗圖的對稱性,減少和控制發表偏倚,見圖4。

3 討論

SJS/TEN是由免疫介導的不良反應,早在1956年,Lyell[40]首次報道了4例發疹性病例,均以“主觀癥狀和客觀表現上類似皮膚燙傷”為特點。SJS/TEN多由藥物誘導和感染(肺炎支原體、單純皰疹病毒)引起,其主要的致敏藥物有各類抗生素(β內酰胺類、磺胺類、喹諾酮類等)、別嘌呤醇、非甾體類抗炎藥(阿司匹林、布洛芬等)、抗癲癇藥物(卡馬西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、丙戊酸鈉等),早期識別停用致敏藥物,規范的支持治療和系統干預治療是非常有必要的[41]。SJS/TEN嚴重威脅著患者的生命安全,從TEN急性期存活下來的患者有發生一系列后遺癥的風險,嚴重降低人們的生活質量,減少生存時間。

圖4 SJS/TEN患者病死率Meta分析的漏斗圖

本研究共納入36篇文獻,涉及14個國家,包括20 661例研究對象,文獻均為近5年發表的,但值得說明的是這些文獻的初始研究工作不完全與發表時間同步,有的是在文獻發表3年以上、5年以上或者更長時間。Meta分析結果表明SJS/TEN的病死率為12.59%,與Wang等[10]研究結果相似。由于納入的研究包括的3類患者病情嚴重程度不同,病例懸殊較大,有的研究死亡納入為零等,不同研究間存在一定的異質性,采用亞組分析的方法探討異質性來源和影響因素分析,經過分組后其組內異質性仍較大,所以分組因素并不是異質性來源,但是還存在其他因素可能會造成合并結果的異質性:一是本文納入的部分研究中存在兒童患者,兒童的病死率顯著低于成年人[11, 26, 31];二是不同的研究設計也可能造成合并結果的異質性。

亞組分析結果顯示,盡管國內SJS/TEN的病死率(11.97%)略低于國外(12.80%),但沒有本質性差異,這個結果不排除國內的研究均為小樣本量的影響,提示未來的國內研究需要加大樣本數、提高研究對象的同質性;此外,值得提出的是,SJS、SJS-TEN重疊和TEN的病死率表現出依次遞增的趨勢,這個結果說明病死率取決于患者體表面積發生剝脫或受累的程度,程度越大死亡風險越高,與Guzman等[22]研究結果基本吻合;文中該病的男性病死率雖然略高于女性,但并沒有表現出統計學差異,表明其死亡風險與性別沒有明顯關聯。關于該類疾病的發病情況,美國的一項關于該類疾病的發病情況研究顯示,SJS的發病率相對于TEN而言是比較高的,并且SJS/TEN患者具有性別差異,在女性中發病率要高于男性[3],在本研究納入的研究對象中,SJS患者占到多數且女性患者多于男性患者,與上述結果類似。

SCORTEN目前廣泛用于預測SJS/TEN患者的病死率,評分從0～7不等,0～1、2、3、4和≥5對應的預測病死率分別為3.2%、12.1%、35.3%、58.3%和90.0%[42]。本研究結果顯示,評分0～7分的實際病死率為1.44%～63.34%,各病死率之間有差異(P<0.01),表明其評分越高,預后越差,死亡風險越高;各個評分對應的實際病死率均低于SCORTEN的預測病死率,與之前的許多研究結果類似[1]。據報道,SCORTEN在之前的許多研究中有高估病死率的現象,實際觀察到的病死率降低可能與多種因素有關,如ICU使用增加、全身免疫調節療法、更專業全面的支持性護理以及更權威的皮膚科醫生的介入等,同時筆者還認為醫療水平的不斷提升可能也會影響評分系統[43]。本文就SCORTEN的7個變量進行亞組分析,提示均與死亡關系密切(P<0.05),表明高齡或患有惡性腫瘤對該病的病死有促進作用。目前該類疾病的死亡危險因素還有細菌感染、膿毒癥和肝腎功能損傷等,其中膿毒癥和多器官功能衰竭是導致死亡的兩個主要原因[6-7,44-45],提示對該類疾病的臨床轉歸需要考慮更全面的因素。

綜上所述,SJS/TEN患者的病死率仍然處于一個較高的水平,不同型別和SCORTEN評分之間的病死率有明顯差異并表現出一定的趨勢;尤其是TEN和SCORTEN評分≥5分的患者病死率較高。本研究也存在一些局限性:一是本研究僅納入公開發表文獻,排除了低質量和病死率為零的文獻,可能存在發表偏倚;二是由于單個率Meta分析的特點,本研究包括的患者病情嚴重程度不同,病例懸殊較大且各研究設計類型不完全一致,三者一定程度上都會造成研究文獻的異質性明顯;三是納入的文獻中有的資料不全,給各亞組分析造成一定的困難,有待今后的研究中加以克服。