維拉帕米與曲安奈德對病理性瘢痕療效及安全性的Meta分析

劉唱,金春花,羅銀利,王芬芬,莊金磊,金升元,金哲虎

傷口愈合是一個復雜的過程,異常的傷口愈合會導致病理性瘢痕的產生[1]。病理性瘢痕包括增生性瘢痕(hypertrophic scar, HS)和瘢痕疙瘩(keloid, KD),是以膠原蛋白和成纖維細胞堆積為特征的纖維增生性疾病,目前仍是臨床上的治療難點[2]。病理性瘢痕不僅會有瘙癢、疼痛等癥狀,還會影響美觀,給患者帶來身體和心理問題[3]。目前曲安奈德(triamcinolone acetonide,TAC)已被推薦為治療瘢痕疙瘩的一線藥物[4]。但由于療效不足且存在一些不良反應,這一治療方案目前仍存在爭議[5]。病灶內注射各種藥物、激光、手術切除、放射、硅膠和冷凍治療等方法都被單獨或多種組合使用,各種療法的發展并沒有顯著提高病理性瘢痕的治愈率,每種方法都有其自身的局限性,如成本高、療效差、復發率高、易引起不良反應等[6]。

維拉帕米是一種Ⅰ型Ca2+通道阻滯劑,廣泛應用于心律失常、高血壓和心絞痛的治療。體外研究表明維拉帕米具有抗纖維化作用,有治療或預防病理性瘢痕的潛力[7]。通過減少膠原蛋白生成和誘導膠原酶合成抑制瘢痕的進展,目前已被用于高脂血癥和瘢痕疙瘩的治療,并取得了良好的效果[8]。重要的是,維拉帕米與曲安奈德相比具有更好的安全性,允許長時間和高強度的治療。

研究表明,維拉帕米可能是預防和治療病理性瘢痕的潛在替代藥物,大量實驗研究比較了維拉帕米和曲安奈德治療病理性瘢痕的療效,但是有個別研究結論并不一致。本研究的目的是分析維拉帕米和曲安奈德治療病理性瘢痕的所有隨機對照試驗(RCT)文獻結果,并確定維拉帕米是否可以作為曲安奈德的可靠替代品。

1 資料與方法

1.1納入標準與排除標準

1.1.1納入標準 研究對象符合:①參與者(P):患者被診斷患有HS或KD,年齡10～65歲,無心血管問題。排除妊娠期婦女和既往有任何病灶內注射治療史的患者。②干預措施(I):以曲安奈德為標準藥物,以維拉帕米為實驗性治療。 ③比較(C):比較病灶內曲安奈德和維拉帕米治療的效果。④結果(O):溫哥華瘢痕量表(VSS)包括厚度、柔韌性、色素沉著和血管密度;不良反應包括疼痛、燒灼感、色素脫失、毛細血管擴張和皮膚萎縮。

1.1.2排除標準 研究排除:①綜述、系統評價、評論、動物實驗、Meta分析等文獻;②研究內容不吻合或干預措施、對照措施不一致的文獻;③非隨機對照試驗、實驗設計不嚴謹或實驗方法不吻合的文獻、結局指標不一致的文獻。

1.2檢索策略 計算機檢索數據庫包括PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、萬方醫學和維普數據庫,使用計算機檢索,從中國生物醫學文獻服務系統和PubMed網站查找中英文主題詞和自由詞,中文檢索詞包括: “瘢痕疙瘩” “增生性瘢痕” “維拉帕米” “鈣離子通道阻滯劑”“異搏定”等,英文檢索詞包括:“keloid” “cicatrix, hypertrophic” “verapamil” “scars, hypertrophic” “iproveratril” “verapamil hydrochloride”等,檢索范圍為各大數據庫建庫以來至2023年2月30日發表的所有維拉帕米與曲安奈德治療HS和KD的相關中英文文獻。筆者還查閱了研究中引用的參考文獻,以確定其他合適的文獻。

1.3資料提取 由兩名評價人員獨立提取納入研究臨床數據,包括作者、時間、納入研究病例數、年齡、瘢痕類型、用藥方案等。如遇分歧由兩名評價人員通過討論解決或求助于其他研究者裁決。

1.4文獻質量評價偏倚風險評估 采用Cochrane 5.0.1評價工具,依據RCT質量評價標準,將納入的文獻做方法學質量評估。包括盲法實施情況、選擇性報道研究、隨機方案分配的隱藏、結局指標完整性、隨機順序產生、其他偏倚來源、結果測評者盲法實施情況等。

1.5統計學處理 采用Revaman5.4、Stata16.0軟件進行統計分析。對納入研究進行異質性檢驗,根據納入研究間異質性的大小,選用固定效應模型或隨機效應模型,二分類變量選用95%可信區間(95% confidence interval,95%CI)和RR(risk ratio)作為療效分析的統計圖,對于納入研究≥10篇文獻的結局指標進行漏斗圖分析。

2 結果

2.1檢索情況及基本信息 文獻檢索結果初檢397篇,在剔除重復、無關文章和不符合PICOS標準的研究后,本研究最終納入2023年2月前發表的13篇[8-20]RCT,包括730例符合本研究納入和分析標準的患者(圖1),總結納入研究的質量評價(圖2～3),納入文獻的基本特征見表1。6項納入研究報告了4個VSS參數[21]的具體數據。比較了維拉帕米組和曲安奈德組在治療后3個時間點(3周、9周、末次隨訪)對病理性瘢痕的VSS評分,分別評估了維拉帕米組和曲安奈德組之間4個VSS參數的差異。納入12篇文獻報告維拉帕米組和曲安奈德組不良反應發生率。

2.2Meta分析 筆者分別比較了維拉帕米組和曲安奈德組在治療3周、9周、末次隨訪后的瘢痕厚度、柔韌性、血管密度和色素沉著的VSS參數差異。3個時間點的合并分析都顯示曲安奈德組的效果更好,同時9周治療后合并分析平均差(mean difference,MD)值相對于3周MD值增加了0.32,表明曲安奈德組的見效更快。兩組在3個時間點對于瘢痕厚度和柔韌性的改善差異有統計學意義,以曲安奈德組的效果更佳。對于瘢痕的血管密度改善,兩組在3周、9周治療后差異有統計學意義,以曲安奈德組的效果更好,在末次隨訪時,兩組間差異無統計學意義。在減少色素沉著方面兩組差異無統計學意義(表2)。

納入文獻中可統計到注射后發生不良反應有具體數據的共12篇,文獻中描述的注射治療相關不良反應包括疼痛、燒灼感、皮膚萎縮、色素脫失和毛細血管擴張等。經異質性檢驗后提示:維拉帕米組與曲安奈德組的不良反應發生率差異有統計學意義(RR=0.35,95%CI:0.13～0.95,P=0.04),表明維拉帕米組注射治療后不良反應發生率明顯低于曲安奈德組(圖 4)。對納入的10篇文獻進行漏斗圖分析(圖5),結果顯示左右不完全對稱,提示可能存在發表偏倚。

圖1 文獻納入排除流程圖

圖2 納入文獻偏倚風險的判斷

表2 不同時間點維拉帕米和曲安奈德對病理性瘢痕的療效分析

圖4 維拉帕米組與曲安奈德組不良反應發生率比較的森林圖

維拉帕米組的皮膚萎縮(RR=0.12,95%CI:0.04～0.34,P<0.000 1,圖6)、毛細血管擴張(RR=0.06,95%CI:0.02～0.20,P<0.000 01,圖7)和色素脫失(RR=0.11,95%CI:0.02～0.61,P=0.01,圖8)不良反應發生率明顯低于曲安奈德組,疼痛的不良反應發生率差異無統計學意義(RR=1.12,95%CI:0.61～2.04,P=0.72,圖9)。與曲安奈德組相比,維拉帕米組最明顯的不良反應為燒灼感(RR=10.35,95%CI:1.95～55.08,P=0.006,圖10)。

圖5 維拉帕米組與曲安奈德組不良反應發生率比較的漏斗圖

2.3敏感性分析與發表偏倚 由于納入Meta分析的文獻在研究條件、研究對象、實驗方法等方面存在一定程度的差異,可能會對本次Meta分析所得結果的穩定性造成影響。統計指標中瘢痕厚度、柔韌性和色素沉著等有較大的異質性,有必要分析其異質性來源。采用隨機效應模型與固定效應模型切換的方法對數據進行分析得到的結果未發生明顯變化,提示結果較為穩定。通過敏感性分析對Meta分析結果的可靠性和穩定性進行驗證。將本次統計指標納入的研究逐項輪流剔除,余下的研究進行匯總分析,統計分析結果未見明顯改變。

3 討論

目前,病理性瘢痕的治療具有挑戰性和爭議性。有報道維拉帕米可以作為治療瘢痕疙瘩的單一有效療法:維拉帕米作為一種鈣通道阻滯劑可以將成纖維細胞的形狀從橢圓形變為球形[22];可以誘導膠原酶的表達,減少傷口細胞外基質的蛋白質含量[5];同時還可以增加核心蛋白聚糖的表達,抑制成纖維細胞的增殖和遷移[23]。曲安奈德可減少膠原蛋白和糖胺聚糖的合成,包括縮短傷口炎癥過程和減少成纖維細胞的增殖,還可導致內源性血管內皮細胞生長因子(VEGF)、轉化生長因子β (TGF-β)和白細胞介素-1(IL-1)水平下降,而這些因子在瘢痕形成過程中都起著重要作用[24]。

圖6 維拉帕米組與曲安奈德組皮膚萎縮不良反應發生率比較的森林圖

圖7 維拉帕米組與曲安奈德組毛細血管擴張不良反應發生率比較的森林圖

圖8 維拉帕米組與曲安奈德組色素脫失不良反應發生率比較的森林圖

圖9 維拉帕米組與曲安奈德組疼痛不良反應發生率比較的森林圖

圖10 維拉帕米組與曲安奈德組燒灼感不良反應發生率比較的森林圖

本研究比較了維拉帕米和曲安奈德在治療后3個時間點(3周、9周、末次隨訪)對病理性瘢痕的VSS評分,并對不良事件進行了比較,目的是更全面地比較兩種藥物的療效和安全性。通過Meta分析顯示對于病理性瘢痕的治療,在改善瘢痕厚度和柔韌性方面曲安奈德優于維拉帕米,在改善血管密度和色素沉著方面兩者的效果差異無統計學意義,在治療后9周內對血管密度的改善速度曲安奈德更快。曲安奈德見效快的原因可能是類固醇作為一種貯存注射劑,含有苯甲醇、聚山梨酸酯、羧甲基纖維素鈉、氯化鈉和水作為輔料,在注射部位可以緩慢而持續的釋放。另一方面,維拉帕米只含有氯化鈉和水作為賦形劑,從注射部位擴散到全身循環的速度較快。雖然在解決瘢痕癥狀方面維拉帕米的作用較慢,但在縮小病理性瘢痕方面同樣有效。維拉帕米可以作為治療較小病理性瘢痕的替代藥物,特別是當糖皮質激素禁忌時,如對于高血壓和糖尿病患者,維拉帕米沒有曲安奈德等類固醇相關的血壓和血糖水平變化等不良反應,可能作為治療的首選藥物。

維拉帕米的不良反應比曲安奈德少,但在疼痛方面無明顯差異,有些疼痛源于注射,混合使用適量的利多卡因可明顯減緩患者疼痛。維拉帕米具有體外抗纖維化活性,表明其在治療病理性瘢痕方面具有良好的效果。與曲安奈德相比,維拉帕米的不良反應更少,允許更長療程的治療,可以在不能長期使用糖皮質激素的情況下使用[23,25]。

總之,分析得出結論:曲安奈德對病理性瘢痕的治療效果比維拉帕米更好,見效更快,而維拉帕米在治療中的不良反應更少,更容易被接受,成本也更低。曲安奈德通過降低膠原酶抑制劑[6]起作用,維拉帕米通過增加前膠原酶分泌起作用[8],這兩種藥物的最終結果都是增加膠原酶水平,從而實現瘢痕內膠原的降解。此外,曲安奈德還能改善瘢痕的炎癥微環境。這兩種藥物是否可在1次注射中聯合使用以產生協同和增強的效果,在動物模型中已有研究,結果表明,聯合治療可以減少兩種藥物的使用劑量,同時達到與單藥治療相似或更好的效果[23];但應用于人體仍需要進一步的臨床研究。

本研究有以下幾個局限性:①本次Meta分析納入文獻總體質量一般,多篇文獻為低質量、小樣本研究,有可能導致某些結果異質性偏高。②所有納入研究的注射方法并不完全一致,可能存在潛在的偏差。③由于一些研究沒有提供治療前后VSS參數差異的平均值和標準差,筆者使用PRISMA指南中推薦的公式來估計這些數據,這可能會影響結果的可靠性。④Meta分析中存在顯著的異質性。由于研究有限,不能用子組分析或Meta回歸分析來研究異質性的原因。⑤本研究納入的研究和數據不足,尤其VSS評分,因此可能存在發表偏倚。由于研究有限,無法對發表偏倚進行評估。